У агибаловой рак: У Ирины Агибаловой из «Дома-2» обнаружена опухоль мозга

Содержание

Ирина Агибалова пожаловалась на рост опухоли

Ирина Агибалова

Фото: «Инстаграм»

Звезда популярной телестройки Ирина Агибалова не раз делилась откровениями по поводу своего здоровья. Она не скрывает, что уже четвертый год подряд страдает от хронической головной боли. Кроме того, недавно в мозге женщины было обнаружено доброкачественное новообразование. Но, несмотря на уже потраченные силы, «мама телестройки» не сдается и всеми способами пытается победить болезнь. Так, накануне знаменитость рассказала о том, что даже обратилась к остеопату.

«Массажист спасает меня на время от страданий, но он не волшебник, хоть и отличный специалист», - говорит Ирина Александровна.

Помимо того, по словам женщины, в последнее время опухоль перестала уменьшаться, а мигрени только усилились. Вероятно, причиной этому стали недосып и постоянный стресс. Сейчас Агибалова признается, что боится сдаться болезни.  

К слову, в недавнем интервью «СтарХиту» звезда пожаловалась на другую участницу телешоу – Татьяну Африкантову. По словам Ирины Александровны, из-за переживаний по поводу неразъясненного конфликта она стала чувствовать себя гораздо хуже. Каждый раз, при мыслях о скандале, женщина испытывает ужасную головную боль и не может спастись даже при помощи лекарств. 

Ирина Агибалова: «Из-за клеветы Африкантовой у меня могут начаться проблемы с опухолью»

Напомним, что недавно в Интернете распространились грязные слухи об Агибаловой. Согласно информации в соцсетях, знаменитость якобы сидела в тюрьме, всю жизнь изменяла мужу, а также состоит в интимной связи с Прохором Шаляпиным. Оказалось, что сплетни о первой «маме телестройки» распустила Татьяна Владимировна Африкантова. Тогда оклеветанной женщине пришлось пройти проверку на детекторе лжи, чтобы доказать свою невиновность.

Впрочем, ни публичное осуждение, ни болезнь не смогли сломить Ирину Александровну. Она, как и прежде, старается радоваться жизни. В микроблоге звезда охотно делится фотографиями и видео, на которых запечатлена в компании своих детей и внуков. Экс-участница телепроекта верит, что самое главное – это поддержка и близкие люди рядом. Кстати, подписчики знаменитости также не оставляют любимицу один на один с грустными мыслями. Время от времени они пишут звезде добрые слова и пожелания.

«Ирочка! Вы чудесная женщина! Все у вас будет хорошо!», «Сколько лет уже за вами наблюдаю. Не верится, что можно быть настолько сильным человеком. Браво! Низкий вам поклон!», «Самая лучшая. Люблю. Никого не слушайте, верьте в себя и все получится», - пишут пользователи социальной сети Ирине Александровне.

Сейчас женщина идет на все, чтобы остановить рост опухоли и прекратить головные боли. «Буду делать повторную МРТ», - поделилась планами Ирина Александровна в интервью журналу «Дом-2». 

53-летняя звезда «Дома-2» Ирина Агибалова экстренно госпитализирована на Кипре

15:30, 12.10.2018

Женщине поставили редкий диагноз.

Ирина Александровна Агибалова прославилась на всю страну после участия в скандальном реалити-шоу «Дом-2». Мама Ольги Гажиенко и Маргариты Марсо пришла на проект, чтобы помочь дочерям разобраться с личной жизнью. Круглосуточное нахождение под камерами настолько понравилось Ирине Александровне, что она задержалась в периметре телестройки на пару лет. И несмотря на то, что сейчас Агибалова не является участницей «Дома-2», ее до сих пор помнят все поклонники скандального шоу.

Уже месяц Ирина Александровна отдыхает на Кипре, где у ее дочери Риты свой дом. Отпуск омрачили проблемы со здоровьем. Вчера у Агибаловой начались резкие боли в боку, и она попала в больницу.

«Лечат антибиотиками. Поставили редкий диагноз. Придется платить за лечение, так как я не оформила страховку на эту поездку. Пока еще постельный режим, полный голод, можно только воду и чай без сахара. Из-за голода начался приступ мигрени. Плохо мне», — рассказала экс-участница «Дома-2» «СтарХиту».

53-летняя звезда «Дома-2» Ирина Агибалова экстренно госпитализирована на Кипре

Напомним, что в июле Ирина Агибалова из-за проблем со здоровьем решилась на липосакцию ног. Через три недели после операции, звезда «Дома-2» дала комментарий одному из российских изданий и рассказала, как себя чувствует. По словам главной телебабушки страны, она более чем довольна результатом и уже готова к новой операции, которая назначена на осень.

Ирина Агибалова не раз жаловалась на то, что ее ноги по отношению к телу выглядят непропорционально. Даже когда звезда стремительно похудела, ноги остались полными. Экс-участница «Дома-2» обратилась к пластическому хирургу, чтобы сделать липосакцию, но в первый раз получила отказ. Спустя время Ирина почувствовала себя плохо и решилась на повторный осмотр, после чего врач заявил, что липосакция необходима по медицинским показаниям: жир давит на сосуды, лимфа работает плохо, и из-за этого возникают отеки.

Ирина Агибалова на Кипре

Ирина Агибалова

Читайте также:

53-летняя звезда шоу «Дом-2» Ирина Агибалова сделала липосакцию ног и похвасталась первыми результатами

Экс-участница шоу «Дом-2» Ирина Агибалова решилась на липосакцию ног

Ирина Агибалова прошла детектор лжи в шоу «Говорим и показываем»

Ирина Агибалова поделилась с поклонниками страшной тайной

Ирина Агибалова поделилась с поклонниками страшной тайной

Ирина Александровна Агибалова стала популярной и узнаваемой благодаря участию в скандальном телепроекте Дом-2. На проект она пришла вслед за своими дочками Маргаритой и Ольгой Агибаловыми. За время участия в телешоу, женщина кардинально изменила свою внешность и очень похудела.

На днях поклонники «мамы проекта» ужаснулись, узнав страшную тайну Ирины Александровны. Бывшая участница телестройки любви рассказала о своих проблемах со здоровьем. Совсем недавно доктор при обследовании обнаружил новообразование в мозге и поставил Ирине диагноз – липома межполушарной борозды. Однако врачи успокоили пациентку, заявив, что это доброкачественная опухоль. Близкие и родные очень переживают о состоянии Ирины, они подбадривают и окружают ее только положительными эмоциями. Лечение образованной опухоли проходит в домашних условиях, но под присмотром врачей. Каждые полгода нужно будет проходить МРТ и придерживаться особых правил лечения, так как данная опухоль может перерасти в злокачественную. Еще одна неприятность постигла Ирину, когда в июле она прошла обследование молочных желез. Врачи тут обнаружили новую проблему - фиброзно-кистозную мастопатию. В подобных случаях часто приходится удалять молочные железы, но в случае Ирины, операция пока не нужна. Врачи откачали из груди Агибаловой лишнюю жидкость и назначили двухмесячный курс лечения.

 

Состояние Ирины на данный момент стабильное. Правда, женщину беспокоят постоянные головные и сердечные боли. Врачи констатировали, что проблемам со здоровьем могли стать стрессовые ситуации. Доказательством этому является ее уход с проекта, после которого знаменитость отходила около двух месяцев. Как известно ранее, у ее коллеги по проекту Светланы Устиненко обнаружили рак мозга. Тогда она и решила проверить свое здоровье, так как давно жаловалась на постоянные мигрени.

Несмотря на свой возраст, экс-участница телепроекта Дом-2 Ирина Агибалова старается всегда себя поддерживать в форме. Она посещает различные салоны красоты, пользуется услугами косметологов и пластических хирургов. На своей странице Инстаграма Ирина Агибалова постоянно делится с поклонниками новинками в сфере красоты и моды. Если вы следите за жизнью Ирины Александровны, то на сайте Grammio.com доступны ее новые публикации. Вы всегда будете в курсе последних новостей из жизни любимых знаменитостей.

Нашли опечатку в тексте? Выделите её и нажмите ctrl+enter

Рак - гороскоп на сегодня и завтра | любовный и обычный гороскопы для знака зодиака львов

История, рассказ и описание знака зодиака Рак.

Лучшая сочетаемость (совместимость): Телец, Скорпион .

Средняя сочетаемость (совместимость) с: Близнецы, Дева, Рыбы, Лев.

Наихудшая сочетаемость (совместимость) с: Весы, Козерог.

История возникновения знака такова: во время боя Геракла с Гидрой, рак впился своими клешнями в ногу главного героя всех древнегреческих мифов, после чего чего существо было убито. Гера (она же Юнона) после гибели рака, отправила его на небо, где он и присоединился к остальным знакам зодиака.

Существующий символ знака зодиака рак часто ассоциируют с женским и мужским началом. Характеристики: чувствительность, домовитость, верность, эмоциональность. Главная стихия - это вода, а наиболее удачно рождение под знаком рака для женщин.

Знак абсолютно не рисковый и прагматичный. Бережливый и крайне недоверчивый, скурпулёзный и где-то, даже, дотошный. Солнце в нём изменяет направление движения, и постепенно происходит обратное движение, при котором все посторонние внеземные объекты оборачиваются как-бы вспять. Как и сам рак.

Луна влияет крайне благотворно на раков далая их более любезными и откровенным, но в то же время, сильно зависимым от своего воздействия. Словно приливы и отливы, люди рожденные под знаком раков могут менять своё настроение по несколько раз на дню. Здесь уже астрологи без сильны, особенно, когда речь идёт о женщинах.

Хорошие дипломаты - так можно охарактеризовать почти каждого рака. Они ведут себя поро бесрасудно, и, словно дети бывают упрямыми. Это скорее к недостаткам, а вот врожденный патриотизм - несомненное достоинство для граждан каждой страны.

Ракам можно доверить ответственную работу, которую необходимо здать в срок, и данный знак зодиака не подведет.

Ещё гороскоп на сегодня, завтра для каждого знака зодиака:

Министерство здравоохранения и демографической политики Магаданской области :: Отчеты ::

1 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Ягоднинская районная больница» Приказ № 591 от 03 декабря 2018г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 592 от 03 декабря 2018г. Акт б/н от 17 декабря 2018г. Акт б/н от 17 декабря 2018г. Акт б/н от 27 декабря 2018г. Приказ № 01 от 09 января 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000587 от 09 января 2019г.
2 Общество с ограниченной ответственностью Охранное Агентство «Магаданский пункт охраны» Приказ № 602 от 07 декабря 2018г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений и прилагаемых к нему документов. Приказ № 603 от 07 декабря 2018 г. Акт б/н от 20 декабря 2018г. Приказ № 632 от 24 декабря 2018г. Акт б/н от 16 января    2019г. Приказ № 09 от 17 января 2019 г. О предоставлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия ЛО-49-03-000055 сроком действия с 17 января 2019г.
3 Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение города Магадана «Детский сад комбинированного вида № 1» Приказ № 11 от 17 января 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 12 от 17 января 2019г Акт б/н от 21 января 2019г. Приказ № 37 от 25 января 2019г. Акт б/н от 29 января    2019г Приказ № 42 от 29 января 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000588 от 29 января 2019г.
4 Общество с ограниченной ответственностью «ЮНИЛАБ-ХАБАРОВСК» Приказ № 13 от 17 января 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 14 от 17 января 2019г. Акт б/н от 22 января 2019г. Приказ № 47 от 31 января 2019г. Акт б/н от 05 февраля 2019г. Приказ № 56 от 07 февраля 2019 г.                                  
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000590 от 07 февраля 2019г.
5 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданский областной наркологический диспансер» Приказ № 30 от 22 января 2019г. 
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 31 от 22 января 2019г. Акт б/н от 24 января 2019г. Приказ № 44 от 30 января 2019г. Акт б/н от 06 февраля 2019г Приказ № 55 от 06 февраля 2019 г.                                  
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000589 от 06 февраля 2019г.
6 Индивидуальный предприниматель Цыганкова Надежда Николаевна           Приказ № 57 от 07 февраля 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000344 от 14 августа 2014г.
7 Муниципальное казенное учреждение «Управление по делам гражданской обороны и
чрезвычайным ситуациям мэрии города Магадана»
Приказ № 60 от 08 февраля 2019г.  
О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 61 от 08 февраля 2019г. Акт б/н от 22 февраля 2019г. Приказ № 96 от 25 февраля 2019г. Акт б/н от 07 марта 2019г. Приказ № 130 от 11 марта 2019 г.  О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000592 от 11 марта 2019г.
8 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Ольская районная больница» Приказ № 70 от 13 февраля 2019г.
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензиина осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений
Приказ № 71 от 13 февраля 2019г. Акт б/н от 20 февраля 2019г. Приказ № 90 от 20 февраля 2019г. Акт б/н от 27 февраля 2019г. Приказ № 108 от 27 февраля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия ЛО-49-03-000056 от 27 февраля 2019г.
9 Общество с ограниченной ответственностью «Судебный медик» Приказ № 83 от 19 февраля 2019г.
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 84 от 19 февраля 2019г. Акт б/н от 04 марта 2019г. Приказ № 122 от 05 марта 2019г. Акт б/н от 18 марта 2019г. Приказ № 147 от 19 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000595 от 19 марта 2019г.
10 Общество с ограниченной ответственностью «Добрый стоматолог ПЛЮС» Приказ № 85 от 19 февраля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 86 от 19 февраля 2019г. Акт б/н от 25 февраля 2019г. Приказ № 107 от 27 февраля 2019г. Акт б/н от 12 марта 2019г. Приказ № 141 от 15 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000593 от 15 марта 2019г.
11 Индивидуальный предприниматель Петров Владимир Владимирович Приказ № 92 от 22 февраля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 93 от 22 февраля 2019г. Акт б/н от 26 февраля 2019г.     Приказ № 110 от 01 марта 2019 г.  О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
12 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Поликлиника № 1» Приказ № 111 от 01 марта 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 112 от 01 марта 2019г. Акт б/н от 05 марта 2019г. Приказ № 129 от 11 марта 2019г. Приказ № 129 от 11 марта 2019г. Приказ № 147 от 19 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000595 от 19 марта 2019г.
13 Магаданское областное государственное автономное профессиональное образовательное учреждение «Горно-строительный колледж» Приказ № 99 от 25 февраля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 100 от 25 февраля 2019г. Акт б/н от 07 марта 2019г. Приказ № 131 от 11 марта 2019г. Акт б/н от 20 марта 2019г. Приказ № 153 от 21 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.  Лицензия ЛО-49-01-000596 от 21 марта 2019г.
14 Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Магаданский родильный дом» Приказ № 117 от 04 марта 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 118 от 04 марта 2019г. Акт б/н от 13 марта 2019г. Приказ № 140 от 14 марта 2019г. Акт б/н от 25 марта 2019г. Приказ № 156 от 25 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000152 от 22 марта 2019г.
15 Индивидуальный предприниматель Алексеева Людмила Алексеевна           Приказ № 124 от 05 марта 2019г. О прекращении действия лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.  Лицензия № ЛО-49-02-000092 от 12.09.2013г.
16 Областное государственное казенное учреждение здравоохранения «Магаданский областной противотуберкулезный диспансер № 2 пос. Дебин»           Приказ № 125 от 05 марта 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия № ФС-49-01-000251 от 21.05.2012г.
17 Областное государственное казенное учреждение здравоохранения «Магаданский областной противотуберкулезный диспансер № 2 пос. Дебин»           Приказ № 126 от 05 марта 2019 г.  О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.Лицензия № ЛО-49-03-000033 от 23. 06.2015г.
18 Областное государственное автономное учреждение «Магаданфармация» министерства здравоохранения и демографической политика Магаданской области»
Приказ № 136 от 13 марта 2019г.  О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.
 
Приказ № 137 от 13 марта 2019г. Акт б/н от 15 марта 2019г. Приказ № 142 от 15 марта 2019г. Акт б/н от 21 марта 2019г. Приказ № 154 от 22 марта 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000152 от 22 марта 2019г.
19 Индивидуальный предприниматель Матвеева Галина Борисовна Приказ № 174 от 02 апреля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 175 от 02 апреля 2019г. Акт б/н от 04 апреля 2019г     Приказ № 181 от 04 апреля 2019 г.О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000154 от 04 апреля 2019 г.         
20 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданский областной противотуберкулёзный диспансер» Приказ № 223 от 22 апреля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 224 от 22 апреля 2019г. Акт б/н от 07 мая 2019г. Приказ № 252 от 08 мая 2019г. Акт б/н от 27 мая 2019г. Приказ № 291 от 27 мая 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000598 от 27 мая 2019г.
21 Общество с ограниченной ответственностью «АЙКРАФТ» Приказ № 228 от 24 апреля 2019г.  О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 229 от 24 апреля 2019г. Акт б/н от 07 мая 2019г Приказ № 250 от 07 мая 2019г. Акт б/н от 14 мая 2019г Приказ № 261 от 15 мая 2019 г. 
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000597 от 15 мая 2019г.
22 Магаданское областное государственное автономное учреждение здравоохранения «Хасынская районная больница» Приказ № 236 от 26 апреля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 237 от 26 апреля 2019г. Акт б/н от 14 мая 2019г Приказ № 259 от 14 мая 2019г. Акт б/н от 27 мая 2019г Приказ № 291 от 27 мая 2019 г.
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000599 от 27 мая 2019г.
23 Общество с ограниченной ответственностью «Северфарм» Приказ № 243 от 06 мая 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 244 от 06 мая 2019г Акт б/н от 15 мая 2019г. Приказ № 265 от 16 мая 2019г. Акт б/н от 28 мая 2019г. Приказ № 294 от 28 мая 2019 г. О предоставлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000155 от 28 мая 2019 г.         
24 Общество с ограниченной ответственностью «Офтальмологический центр «КРОФТ – Оптика М»  Приказ № 246 от 07 мая 2019г.  О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 247 от 07 мая 2019г. Акт б/н от 15 мая 2019г. Приказ № 267 от 17 мая 2019г Акт б/н от 03 июня 2019г. Приказ № 308 от 03 июня 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000601 от 03 июня 2019г.
25 Общество с ограниченной ответственностью «Центральная аптека»           Приказ № 266 от 17 мая 2019 г.  
О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия № ЛО-49-04-000022 от 27.07.2012г.
26 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная детская больница» Приказ № 273 от 21 мая 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 274 от 21 мая 2019г Акт б/н от 28 мая 2019г.     Приказ № 295 от 28 мая 2019 г.
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000600 от 28 мая 2019г.
27 Индивидуальный предприниматель Шевчук Галины Ивановны. Приказ № 275 от 21 мая 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 276 от 21 мая 2019г. Акт б/н от 30 мая 2019г. Приказ № 302 от 30 мая 2019г. Акт б/н от 06 июня 2019г. Приказ № 319 от 07 июня 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000156 от 07 июня 2019 г. 
28 Общество с ограниченной ответственностью «Леге Артис» Приказ № 298 от 29 мая 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 299 от 29 мая 2019г. Акт б/н от 03 июня 2019г     Приказ № 309 от 03 июня 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000602 от 03 июня 2019г.
29 Общество с ограниченной ответственностью «Стоматология. Центр» Приказ № 317 от 06 июня 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 318 от 06 июня 2019г.  Акт б/н от 14 июня 2019г. Приказ № 345 от 14 июня 2019г. Акт б/н от 20 июня 2019г. Приказ № 360 от 21 июня 2019 г.
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000603 от 21 июня 2019г.
30 Индивидуальный предприниматель Шевчук Галины Ивановны. Приказ № 342 от 13 июня 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 343 от 13 июня 2019г. Акт б/н от 25 июня 2019г. Приказ № 369 от 25 июня 2019г. Акт б/н от 01 июля 2019г Приказ № 380 от 01 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000157 от 01 июля 2019 г.        
31 Индивидуальный предприниматель Козовец Лолита Владимировна Приказ № 346 от 14 июня 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии 
на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 347 от 14 июня 2019г. Акт б/н от 20 июня 2019г Приказ № 362 от 21 июня 2019г. Приказ № 369 от 25 июня 2019г. Приказ № 373 от 26 июня 2019 г. О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000604 от 21 июня 2019г.
32 Общество с ограниченной ответственностью «Дантист XXI век» Приказ № 348 от 17 июня 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 349 от 17 июня 2019г. Акт б/н от 26 июня 2019г. Приказ № 375 от 27 июня 2019г. Акт б/н от 09 июля 2019г. Приказ № 426 от 09 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000607 от 09 июля 2019г.
33 Магаданское государственное автономного учреждение культуры «Специализированный автопарк министерства культуры и туризма Магаданской области» Приказ № 358 от 20 июня 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 359 от 20 июня 2019г. Акт б/н от 26 июня 2019г. Приказ № 374 от 27 июня 2019г. Акт б/н от 04 июля 2019г. Приказ № 393 от 04 июля 2019 г. О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000605 от 04 июля 2019г.
34 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданский областной противотуберкулёзный диспансер» Приказ № 383 от 02 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 384 от 02 июля 2019г. Акт б/н от 03 июля 2019г. Приказ № 427 от 10 июля 2019г. Акт б/н от 29 июля 2019г. Приказ № 470 от 30 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000610 от 30 июля 2019 г.
35 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная больница» Приказ № 385 от 02 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности Приказ № 386 от 02 июля 2019г. Акт б/н от 04 июля 2019г.     Приказ № 425 от 09 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000606 от 09 июля 2019г.
36 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Ольская районная больница» Приказ № 389 от 03 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 390 от 03 июля 2019г. Акт б/н от 04 июля 2019г. Приказ № 415 от 05 июля 2019г. Акт б/н от 11 июля 2019г. Приказ № 433 от 11 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000608 от 11 июля 2019г.
37 Общество с ограниченной ответственностью «Центральная аптека» Приказ № 395 от 04 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 396 от 04 июля 2019г Акт б/н от 08 июля 2019г. Приказ № 424 от 08 июля 2019г Акт б/н от 10 июля 2019г. Приказ № 432 от 10 июля 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.Лицензия ЛО-49-02-000158 от 10 июля 2019 г.
38 Магаданское областное государственное автономное учреждение здравоохранения «Хасынская районная больница» Приказ № 397 от 04 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 398 от 04 июля 2019г Акт б/н от 10 июля 2019г. Приказ № 436 от 12 июля 2019г. Акт б/н от 30 июля 2019г. Приказ № 479 от 06 августа 2019 г.                        
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000612 от 06 августа 2019 г.
39 Магаданское областное государственное автономное учреждение здравоохранения «Хасынская районная больница» Приказ № 399 от 04 июля 2019г.  О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Приказ № 400 от 04 июля 2019г Акт б/н от 10 июля 2019г. Приказ № 437 от 12 июля 2019г. Акт б/н от 30 июля 2019г. Приказ № 480 от 06 августа 2019 г.                         
О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.
Лицензия ЛО-49-02-000159 от 06 августа 2019 г.
 
40 Общество с ограниченной ответственностью «Стоматология. Центр» Приказ № 434 от 11 июля 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 435 от 11 июля 2019г Акт б/н от 16 июля 2019г Приказ № 453 от 18 июля 2019г. Акт б/н от 30 июля 2019г. Приказ № 474 от 01 августа 2019 г.                        
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000611 от 01 августа 2019 г.
 
41 Муниципальное автономное дошкольное образовательное учреждение «Центр развития ребенка – детский    сад № 2» Приказ № 439 от 12 июля 2019г.  
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии 
на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 440 от 12 июля 2019г Акт б/н от 16 июля 2019г.     Приказ № 452 от 17 июля 2019г.   
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
42 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Северо-Эвенская районная больница» Приказ № 450 от 16 июля 2019г.           
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 451 от 16 июля 2019г Акт б/н от 18 июля 2019г. Приказ № 460 от 24 июля 2019г. Акт б/н от 05 августа 2019г. Приказ № 486 от 08 августа 2019 г.               
О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000613 от 08 августа 2019 г.
43 Общество с ограниченной ответственностью «Стоматологический кабинет «Доверие» Приказ № 467 от 29 июля 2019г.    
О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
 
Приказ № 468 от 29 июля 2019г Акт б/н от 02 августа 2019г. Приказ № 477 от 05 августа 2019г. Акт б/н от 08 августа 2019г. Приказ № 500 от 09 августа 2019 г.                        
О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000614 от 09 августа 2019 г.
44 Магаданское областное государственное казенное стационарное учреждение социального обслуживания населения «Психоневрологический интернат»
 
Приказ № 484 от 07 август 2019г.    О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии
на осуществление медицинской деятельности.
   
Приказ № 485 от 07 августа 2019г.        
45 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная больница» Приказ № 487 от 08 августа 2019г.    
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии
на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию
 
Приказ № 488 от 08 августа 2019г. Акт б/н от 13 августа 2019г. Приказ № 514 от 14 августа 2019г. Акт б/н от 23 августа 2019г. Приказ № 551 от 27 августа 2019 г.О переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия ЛО-49-03-000056 от 27 февраля 2019г.                        
46 Общество с ограниченной ответственностью «АЛЬФА-ДЕНТ»           Приказ № 448 от 16 июля 2019 г. О прекращении  действия лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия № ЛО-49-01-000232 от 15.02.2013г.
47 Общество с ограниченной ответственностью «Улыбка»           Приказ № 449 от 16 июля 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия № ЛО-49-01-000424 от 07.08.2015г.
48 Индивидуальный предприниматель Приображенская Людмила Васильевна Приказ № 511 от 13 августа 2019г.    
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности
Приказ № 512 от 13 августа 2019г. Акт б/н от 15 августа 2019г.
 
Приказ № 526 от 16 августа 2019г. Акт б/н от 19 августа 2019г. Приказ № 528 от 20 августа 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.Лицензия ЛО-49-02-000160 от 20 августа 2019 г.  
49 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Северо-Эвенская районная больница»  Приказ № 529 от 20 августа 2019г.О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.   
 
Приказ № 530 от 20 августа 2019г. Акт б/н от 23 августа 2019г. Приказ № 556 от 27 августа 2019г. Акт б/н от 30 августа 2019г. Приказ № 574 от 03 сентября 2019 г.                     
О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.Лицензия ЛО-49-02-000161 от 03 сентября 2019 г. 
50 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Поликлиника № 1» Приказ № 542 от 23 августа 2019г.О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 543 от 23 августа 2019г.         Акт б/н от 27 августа 2019г. Приказ № 557 от 27 августа 2019г. Акт б/н от 29 августа 2019г. Приказ № 565 от 29 августа 2019г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000616 от 29 августа 2019 г.  
51 Общество с ограниченной ответственностью «Ариком» Приказ № 558 от 28 августа 2019г.О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии
на осуществление фармацевтической деятельности.    
Приказ № 559 от 29 августа 2019г. Акт б/н от 02 сентября 2019г. Приказ № 577 от 02 сентября 2019г. Акт б/н от 05 сентября 2019г Приказ № 583 от 06 сентября 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление фармацевтической деятельности. Лицензия ЛО-49-02-000162 от 06 сентября 2019 г.
52 Общество с ограниченной ответственностью «МАГДент» Приказ № 560 от 28 августа 2019г.О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.     Приказ № 561 от 28 августа 2019г.         Акт б/н от 02 сентября 2019г. Приказ № 577 от 02 сентября 2019г. Акт б/н от 05 сентября 2019г Приказ № 584 от 06 сентября 2019 г.       
О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000617 от 06 сентября 2019 г.         
 
53 Муниципальное унитарное предприятие города Магадана «Водоканал» Приказ № 566 от 30 августа 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии
на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 567 от 30 августа 2019г.         Акт б/н от 06 сентября 2019г. Приказ № 588 от 09 сентября 2019г. Акт б/н от 12 сентября 2019г Приказ № 605 от 17 сентября 2019 г. О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000619 от 17 сентября 2019 г.
54 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Станция скорой медицинской помощи» Приказ № 585 от 06 сентября 2019г.  
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 586 от 06 сентября 2019г. Акт б/н от 09 сентября 2019г. Приказ № 589 от 09 сентября 2019г. Акт б/н от 10 сентября 2019г Приказ № 592 от 10 сентября 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия ЛО-49-01-000618 от 10 сентября 2019 г.
55 Областное государственное казенное учреждение здравоохранения «Магаданский территориальный центр медицины катастроф»           Приказ № 608 от 18 сентября 2019 г.
О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия № ФС-49-01-000264 от 06.12.2012г
56 Областное государственное казенное учреждение здравоохранения «Магаданский территориальный центр медицины катастроф»           Приказ № 609 от 18 сентября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Лицензия № ЛО-49-03-000023 от 17.03.2015г.
57 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Поликлиника № 2»           Приказ № 610 от 18 сентября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Лицензия № ЛО-49-03-000045 от 01.02.2016г
58 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Поликлиника № 3»           Приказ № 611 от 18 сентября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.Лицензия № ЛО-49-03-000046 от 11.02.2016г
59 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная станция переливания крови»           Приказ № 612 от 18 сентября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия №    ЛО-49-01-000233 от 26.02.2013г
60 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Инфекционная больница»           Приказ № 613 от 18 сентября 2019 г.
О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия № ЛО-49-01-000555 от 21.02.2018г
61 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Инфекционная больница»           Приказ № 614 от 18 сентября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Лицензия № ЛО-49-03-000025 от 27.04.2015г
62 Индивидуальный предприниматель Тиховская Нина Иосифовна           Приказ № 653 от 14 октября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия № ФС-49-01-000067 от 14.06.2007г.
63 Некоммерческая организация- Магаданское санаторно-курортное учреждение профсоюзов «Магаданкурорт»           Приказ № 654 от 15 октября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности. Лицензия № ФС-49-01-000077 от 20.12.2007г.
64 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная больница»

Приказ № 681 от 28 октября 2019г.  

О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии 

на осуществление медицинской деятельности.

Приказ № 682 от 28 октября 2019г Акт б/н от 01 ноября 2019г. Приказ № 695 от 01 ноября 2019г Акт б/н от 14 ноября 2019г. Приказ № 744 от 15 ноября 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000620 от 15 ноября 2019г.
65 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Поликлиника № 1» Приказ № 698 от 06 ноября 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Приказ № 699 от 06 ноября 2019г. Акт б/н от 15 ноября 2019г. Приказ № 745 от 15 ноября 2019г. Акт б/н от 20 ноября 2019г. Приказ № 749 от 21 ноября 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Лицензия ЛО-49-03-000058 от 21 ноября 2019г.
66 Областное государственное казенное учреждение здравоохранения «Магаданский областной детский противотуберкулезный санаторий»           Приказ № 704 от 07 ноября 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия № ЛО-49-01-000245 от 06.05. 2013г.
67 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Среднеканская районная больница»

Приказ № 767 от 02 декабря 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.

Приказ № 768 от 02 декабря 2019г. Акт б/н от 04 декабря 2019г. Приказ № 778 от 04 декабря 2019г. Акт б/н от 23 декабря 2019г. Приказ № 812 от 23 декабря 2019 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000621 от 23 декабря 2019г.
68 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Магаданская областная больница» Приказ № 779 от 04 декабря 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Приказ № 780 от 04 декабря 2019г. Акт б/н от 06 декабря 2019г. Приказ № 784 от 06 декабря 2019г. Акт б/н от 20 декабря 2019г. Приказ № 805 от 20 декабря 2019 г.О переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия ЛО-49-03-000059 от 20 декабря 2019г.
69 Индивидуальный предприниматель Вахрушева Наталья Ивановна           Приказ № 788 от 12 декабря 2019 г. О прекращении действия лицензии на осуществление фармацевтической деятельности.
Лицензия № 49-02-012328 от 01.03.2007г
70 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Ольская районная больница» Приказ № 806 от 20 декабря 2019г. 
О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Приказ № 807 от 20 декабря 2019г. Акт б/н от 27 декабря 2019г. Приказ № 850 от 28 декабря 2019г. Акт б/н от 17 января 2020г. Приказ № 29/03 от 17 января 2020 г. О переоформлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.
Лицензия ЛО-49-01-000622 от 17 января 2020 г.
71 Муниципальное бюджетное учреждение «Спортивная школа Сусуманского городского округа» Приказ № 823 от 25 декабря 2019г. О рассмотрении заявления о предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности. Приказ № 824 от 25 декабря 2019г. Акт б/н от 20 января 2020г. Приказ № 31/03 от 20 января 2020г. Акт б/н от 27 января 2020г. Приказ № 47/03 от 27 января 2020 г. О предоставлении лицензии на осуществление медицинской деятельности.Лицензия ЛО-49-01-000623 от 27 января 2020 г.
72 Магаданское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть «Авиамедицина» Приказ № 828 от 26 декабря 2019г. О рассмотрении заявления о переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. Приказ № 829 от 26 декабря 2019г. Акт б/н от 09 января 2020г.     Приказ № 1/03 от 09 января 2020 г.
О переоформлении лицензии на осуществление деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений.
Лицензия ЛО-49-03-000060 от 09 января 2020 г.

Пластика груди спасла жизнь Ирине Агибаловой

Обновлено: 07.08.2015

Популярный миф о том, что пластика груди может стать причиной онкологических заболеваний, не имеет ничего общего с реальным положением дел: напротив, часто именно обращение к пластическому хирургу спасает женщинам жизнь. Так, например, врачи-маммологи клиники DoctorPlastic в процессе обязательного предоперационного обследования нередко выявляют серьезные патологии, в том числе и новообразования молочных желез на ранних стадиях их развития. С подобным случаем столкнулась одна из известных пациенток клиники – звезда популярного телешоу «Дом-2» Ирина Агибалова.

Ирина Александровна – «самая гламурная бабушка России» – планировала провести эстетическую коррекцию груди этим летом. Однако в процессе подготовки (включающей в себя обязательное УЗИ молочных желез) у нее было выявлено заболевание, которое не только не позволило сделать операцию, но и потребовало немедленного лечения. К счастью, речь не идет об онкологии – пока что Агибалова проходит консервативную терапию у онколога-маммолога клиники DoctorPlastic с говорящей фамилией Надеждина. По результатам двухмесячного курса будет принято решение о необходимости оперативного лечения, а также о возможности и целесообразности проведения ранее запланированной пластической операции.

Многолетний опыт врачей клиники показывает, что обследование груди на предмет наличия новообразований перед пластикой – отнюдь не формальность. Ежегодно маммологи выявляют более десяти пациенток с различными видами патологий, включая ранние стадии онкологических заболеваний.

В зависимости от диагноза таким пациенткам назначается и проводится лечение в самой клинике или дается направление в специализированный онкоцентр. При этом в итоге большинство из них не отменяют, а лишь откладывают свою пластическую операцию до окончательного выздоровления.

Смерть после «Дома-2»: что уносит жизни участников телешоу

Мария Политова пополнила печальный список участников проекта, которых уже нет в живых

Подпишитесь и читайте «Экспресс газету» в:

О том, что в Щелковском районе Московской области в снегу найдено замерзшее тело бывшей участницы «Дома-2» Марии Политовой стало известно 13 декабря. Девушка ушла из дома и перестала выходить на связь еще 4 декабря. Ее гражданский муж Артем обращался за помощью к полиции и волонтерам, но нашел Марию случайный прохожий.

По версии следствия, перед смертью Политова употребляла алкоголь вместе с сильными лекарствами-антидепрессантами, следов насильственной смерти обнаружено не было. По предварительной версии, причиной смерти могло стать сильное переохлаждение.

Фото:  Instagram

Друзья рассказывали, что 29-летняя девушка имела проблемы с психикой, лечилась от депрессии, за последние годы она несколько раз пыталась покончить с собой.

Впервые Политова пришла на «Дом-2» в 2006 году, тогда ей было 18 лет. На шоу у нее была репутация «трудного подростка», коллеги по телестройке часто удивлялись ее неожиданным выходкам и взрывному характеру. Мария дважды возвращалась на реалити-шоу – в 2007 и 2008-м годах, так и не построив ни с кем отношений. В последние годы о ее жизни за периметром было мало что известно. Но произошедшее с ней - далеко не единственная трагедия со смертельным исходом, которая развернулась за периметром телестройки.

Оксана Аплекаева

Кадр из выпуска новостей. Пятый канал

Уроженка Уфы пришла в «Дом-2» искать свою любовь  в 2005 году. Оксана пробыла на телешоу 75 дней – с марта по июнь. Яркая блондинка сразу запомнилась зрителям – очень быстро у нее появилось множество поклонников. После ухода  с телестройки Аплекаева пыталась строить карьеру в модельном бизнеса, участвовала в фотосессиях, выходила на подиум, работала моделью на выставках, начала сниматься в клипах и сериалах.

29 августа 2008 года 31-летняя девушка работала на Московском международном автосалоне. Там она познакомилась с мужчиной, в конце вечера он заехал за Оксаной на мотоцикле. О том, что произошло с ней после, известно мало. На следующий день Аплекаева не вышла на работу, однако позвонила подруге, и сообщила, что находится у знакомых. Больше на связь не выходила. Тело девушки нашли 1 сентября на обочине трассы Москва-Рига. Экспертиза показала, что ее задушили. Писали, что с Аплекаевой мог расправиться женатый любовник, которого она «наградила» венерическим заболеванием. Были и другие версии – в том числе и что девушку убрали как ненужную свидетельницу криминальных махинаций. Но у всех подозреваемых оказалось алиби. Убийство Оксаны Аплекаевой так и осталось нераскрытым.

Андрей Кадетов

Кадр из реалити-шоу "Дом-2"

Симпатичный 22-летний петербуржец Андрей Кадетов стал участником «Дома-2» в апреле 2010 года. Он пробыл на проекте 212 дней, пытался построить отношения с несколькими девушками, в том числе с Ольгой Агибаловой. В ноябре, после того, как неожиданно выяснилось, что него в родном городе осталась законная жена, Кадетов покинул реалити-шоу.

В декабре 2010 года стало известно, что Андрея убили во дворе его дома. Ему нанесли больше 10 ножевых ранений. Следствие выяснило, что незадолго до гибели у Кадетова вымогали деньги. А затем по подозрению в убийстве был задержан 22-летний сотрудник МЧС Юрий Жидков.

По версии следователей, мотивом убийства стала личная неприязнь: незадолго до происшествия бывшая подруга Жидкова обратилась в милицию с заявлением, что Андрей Кадетов якобы изнасиловал ее. Пресса писала, что она и была той самой шантажисткой. Убийца бывшего участника «Дома-2», полностью признавший свою вину, получил 11 лет колонии строгого режима. У Кадетова остался маленький сын. Незадолго до гибели Андрей развелся с женой и, по словам знакомых, хотел вернуться на «Дом-2».

Оксана Корнева

Кадр из реалити-шоу "Дом-2"

Зрители «Дома-2» запомнили Оксану Корневу под именем Кеша – так девушку называли на проекте. Она была одной из первых участниц, пришла на телестройку в июле 2004 года. Оксана всеми силами пыталась построить любовь с одним из самых ярких участников «Дома-2» - Маем Абрикосовым. Девушка делала много попыток привлечь его внимание, но, поняв, что шансов покорить сердце юноши у нее нет, покинула проект в сентябре того же года.

В январе 2009 года Оксана Корнева трагически погибла в ДТП –  ее с подругой и приятелем сбила машина в центре Москвы, когда они ночью пытались пересечь в неположенном месте Садовое кольцо. Все трое пешеходов скончались. Оксане было всего 23 года.

Кристина Калинина

Яркая харизматичная брюнетка пришла на «Дом-2» в марте 2006 года. У 22-летней Кристины за «периметром» осталась маленькая дочь, до телестройки она участвовала в другом нашумевшем реалити-шоу – «Голод», но долго там не продержалась. Не задержалась девушка и на «Доме-2», пробыв на нем всего две недели. У нее не сложились отношения с женской половиной участников телестройки – многие считали, что Калинина пришла на проект не для того, чтобы построить любовь, а чтобы прославиться. В итоге она выбыла по результатам голосования.

Говорили, что после ухода с телепроекта у Кристины началась сильная депрессия, ходили слухи, что она настолько потеряла аппетит, что отказывается есть и пить. В июне 2007 стало известно, что Кристина Калинина скончалась от сердечной и почечной недостаточности. Через две недели она должна была отпраздновать 23-летие.

Светлана Устиненко

Кадр из реалити-шоу "Дом-2"

Мама Алианы Устиненко, пришедшая на телешоу вначале как гостья, чтобы помочь дочери построить отношения с родителями ее молодого человека Александра Габозова, через некоторое время и сама стала участницей телестройки. Стройная, очень симпатичная и выглядящая гораздо моложе своих лет разведенная блондинка, не скрывавшая, что тоже хочет найти свою любовь, быстро стала одной из самых популярных участниц «Дома-2». Осенью 2014 года у нее диагностировали рак мозга. Светлана Устиненко прошла через несколько курсов химиотерапии, две операции, пыталась лечиться с помощью методов народной медицины. Но болезнь оказалась сильнее: в октябре 2016 года женщина скончалась за несколько месяцев до своего 50-летия.

Петр Авсецин и Владимир Гречишников

Петр Авсецин. Фото: соцсети

Петр Авсецин  пробыл на «Доме-2» всего 17 дней. Когда выяснилось, что у Авсецина имеется онкологическое заболевание, ему пришлось уйти за периметр. Меньше чем через год после этого, в октябре 2009 года, в Сети появилась информация, что юноша скончался от рака легких. В том же году пользователи соцсетей сообщили, что рак крови унес жизнь другого экс-участника «Дома-2» – Владимира Гречишникова. Он пробыл на шоу меньше недели, придя на телестройку в конце мая 2006 года и покинув ее в начале июня.

Передача сигналов

Notch управляет развитием метаплазии Барретта из Dclk1-положительных эпителиальных клеток пучка в слизистой оболочке желудка мышей

  • 1.

    Spechler, S.J. & Souza, R.F. Barrett's esophagus. N. Engl. J. Med. 371 , 836–845. https://doi.org/10.1056/NEJMra1314704 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Nakagawa, H. et al. Нацеливание на онкоген циклина D1 промотором вируса Эпштейна-Барра у трансгенных мышей вызывает дисплазию языка, пищевода и предсердия. Онкоген 14 , 1185–1190. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1200937 (1997).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Quante, M. et al. Желчная кислота и воспаление активируют стволовые клетки кардии желудка на мышиной модели барретт-подобной метаплазии. Cancer Cell 21 , 36–51. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2011.12.004 (2012).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Ван Эс, Дж. Х. et al. Ингибирование Notch / гамма-секретазы превращает пролиферативные клетки в кишечных криптах и ​​аденомах в бокаловидные клетки. Природа 435 , 959–963. https://doi.org/10.1038/nature03659 (2005).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Ким Т. Х. и Шивдасани Р. А. Передача сигналов Notch в гомеостазе стволовых эпителиальных клеток желудка. J. Exp. Med. 208 , 677–688. https://doi.org/10.1084/jem.20101737 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Reedijk, M. et al. Активация передачи сигналов Notch в аденокарциноме толстой кишки человека. Внутр. J. Oncol. 33 , 1223–1229. https://doi.org/10.3892/ijo_00000112 (2008).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Николсон, А. М. et al. Метаплазические железы Барретта являются клональными, содержат несколько стволовых клеток и имеют общего плоского предшественника. Кишечник 61 , 1380–1389. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301174 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Jiang, M. et al. Переходные базальные клетки на плоско-столбчатом соединении образуют пищевод Барретта. Природа 550 , 529–533. https://doi.org/10.1038/nature24269 (2017).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Leedham, S.J. et al. Индивидуальная генетическая гетерогенность крипт и происхождение метапластического железистого эпителия в пищеводе Барретта человека. Кишечник 57 , 1041–1048. https://doi.org/10.1136/gut.2007.143339 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Kunze, B. et al. Notch Signaling опосредует дифференциацию пищевода Барретта и способствует прогрессированию аденокарциномы. Гастроэнтерология https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.04.033 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 11.

    Яннакис, М. et al. Молекулярные свойства предшественников желудочного и кишечного эпителия взрослых мышей в их нишах. J. Biol. Chem. 281 , 11292–11300. https://doi.org/10.1074/jbc.M512118200 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Гальярди Г., Мороз К. и Беллоуз К. Ф. Иммунолокализация DCAMKL-1, предполагаемого маркера стволовых клеток кишечника, в нормальной ткани толстой кишки. Pathol. Res. Практик. 208 , 475–479. https://doi.org/10.1016/j.prp.2012.05.015 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Von Moltke, J., Ji, M., Liang, H.E. & Locksley, R.M. IL-25, полученный из клеток пучка, регулирует цепь ответа ILC2-эпителия кишечника. Природа 529 , 221–225. https://doi.org/10.1038/nature16161 (2016).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Gerbe, F. et al. Клетки пучка кишечного эпителия инициируют иммунитет слизистой оболочки 2 типа к паразитам-гельминтам. Природа 529 , 226–230. https://doi.org/10.1038/nature16527 (2016).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Howitt, M. R. et al. Клетки пучка, вкусовые хемосенсорные клетки, организуют иммунитет к паразитам 2 типа в кишечнике. Наука https: // doi.org / 10.1126 / science.aaf1648 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Вилен, К. Б. et al. Тропизм к клеткам пучка определяет иммунное стимулирование патогенеза норовируса. Наука 360 , 204–208. https://doi.org/10.1126/science.aar3799 (2018).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Middelhoff, M. et al. Prox1-положительные клетки контролируют и поддерживают холинергическую нишу кишечного эпителия мышей. Nat. Commun. 11 , 111. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13850-7 (2020).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Gerbe, F. et al. Особые требования ATOh2 и Neurog3 определяют клетки пучка как новый тип секреторных клеток в эпителии кишечника. J. Cell Biol. 192 , 767–780. https://doi.org/10.1083/jcb.201010127 (2011 г.).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Middelhoff, M. et al. Dclk1-экспрессирующие клетки пучка: критические модуляторы кишечной ниши ?. Gastrointestinal Liver Physiol. 313 , G285 – G299. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00073.2017 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 20.

    Бейли, Дж. М. et al. DCLK1 отмечает морфологически отличную субпопуляцию клеток со свойствами стволовых клеток при преинвазивном раке поджелудочной железы. Гастроэнтерология 146 , 245–256. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.09.050 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Hayakawa, Y. et al. Фактор роста нервов способствует онкогенезу желудка за счет аберрантной холинергической передачи сигналов. Cancer Cell 31 , 21–34. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.11.005 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Westphalen, C. B. et al. Долгоживущие клетки кишечного пучка служат клетками, инициирующими рак толстой кишки. J. Clin. Расследование. https://doi.org/10.1172/JCI73434 (2014).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 23.

    Chandrakesan, P. et al. DCLK1 способствует росту опухолей кишечника за счет усиления плюрипотентности и эпителиального мезенхимального перехода. Oncotarget 5 , 9269–9280. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2393 (2014).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Hampel, F. et al. CD19-независимая инструкция развития B-клеток маргинальной зоны мышей посредством конститутивной передачи сигналов Notch3. Кровь 118 , 6321–6331. https://doi.org/10.1182/blood-2010-12-325944 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Besseyrias, V. et al. Иерархия взаимодействий Notch-Delta, способствующих фиксации и созреванию клонов Т-клеток. J. Exp. Med. 204 , 331–343. https://doi.org/10.1084/jem.20061442 (2007).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Huh, W. J. et al. Тамоксифен вызывает быструю обратимую атрофию и метаплазию желудка мышей. Гастроэнтерология 142 , 21–24. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.09.050 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Haber, A. L. et al. Одноклеточное исследование эпителия тонкой кишки. Природа 551 , 333–339. https: // doi.org / 10.1038 / nature24489 (2017).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Демитрак, Э. С. и Самуэльсон, Л. К. Нотч как фактор пролиферации эпителиальных клеток желудка. Cell Mol. Гастроэнтерол. Гепатол. 3 , 323–330. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2017.01.012 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Fitzgerald, R.C. et al. Воспалительный градиент в пищеводе Барретта: последствия для осложнений заболевания. Кишечник 51 , 316–322. https://doi.org/10.1136/gut.51.3.316 (2002).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Miele, L. Notch сигнализация. Clin. Cancer Res. 12 , 1074–1079. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-2570 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    VanDussen, K. L. et al. Передача сигналов Notch модулирует пролиферацию и дифференцировку столбчатых стволовых клеток в основании кишечных крипт. Девелопмент 139 , 488–497. https://doi.org/10.1242/dev.070763 (2012).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Menke, V. et al. Превращение метапластического эпителия Барретта в постмитотические бокаловидные клетки путем ингибирования гамма-секретазы. Дис. Модель Mech. 3 , 104–110. https://doi.org/10.1242/dmm.003012 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Yuan, X. et al. Notch signaling: новая терапевтическая мишень для лечения рака. Cancer Lett. 369 , 20–27.https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.048 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Van Es, J. H. et al. Передача сигналов Wnt индуцирует созревание клеток Панета в кишечных криптах. Nat. Cell Biol. 7 , 381–386. https://doi.org/10.1038/ncb1240 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Andreu, P. et al. Ограниченная криптами пролиферация и приверженность к линии клеток Панета после потери Apc в кишечнике мыши. Девелопмент 132 , 1443–1451. https://doi.org/10.1242/dev.01700 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Leushacke, M. et al. Lgr5-экспрессирующие главные клетки управляют регенерацией эпителия и раком в кислородном желудке. Nat. Cell Biol. 19 , 774–786. https://doi.org/10.1038/ncb3541 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Nakanishi, Y. et al. Dclk1 различает опухолевые и нормальные стволовые клетки кишечника. Nat. Genet. 45 , 98–103. https://doi.org/10.1038/ng.2481 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Demitrack, E. S. et al. Передача сигналов Notch регулирует функцию стволовых клеток LGR5 антрального отдела желудка. EMBO J. 34 , 2522–2536. https://doi.org/10.15252/embj.2014 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Huang, T. et al. Рецепторы NOTCH при раке желудка и других видах рака желудочно-кишечного тракта: онкогены или опухолевые супрессоры ?. Мол. Рак 15 , 80.https://doi.org/10.1186/s12943-016-0566-7 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Muncan, V. et al. Быстрая потеря кишечных крипт при условной делеции гена-мишени Wnt / Tcf-4 c-Myc. Мол. Клетка. Биол. 26 , 8418–8426. https://doi.org/10.1128/MCB.00821-06 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Hirata, A. et al. Дозозависимые роли канонической передачи сигналов Wnt в образовании крипт de novo и свойствах клеточного цикла эпителия толстой кишки. Девелопмент 140 , 66–75. https://doi.org/10.1242/dev.084103 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Миллс, Дж. К. и Сансом, О. Дж. Резервные стволовые клетки: дифференцированные клетки перепрограммируются, чтобы подпитывать восстановление, метаплазию и неоплазию во взрослом желудочно-кишечном тракте. Sci. Сигнал 8 , 8. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa7540 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Willet, S. G. et al. Регенеративная пролиферация дифференцированных клеток при mTORC1-зависимом палигенозе. EMBO J. 37 , 7. https://doi.org/10.15252/embj.201798311 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 44.

    Ma, J. et al. Мишень рапамицина млекопитающих регулирует дифференцировку клеток мыши и человека посредством каскада STAT3 / p63 / Jagged / Notch. J. Clin. Расследование. 120 , 103–114. https://doi.org/10.1172/JCI37964 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Carulli, A. J. et al. Notch-рецепторная регуляция гомеостаза кишечных стволовых клеток и регенерации крипт. Dev. Биол. 402 , 98–108. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2015.03.012 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Росс-Иннес, К. С. et al. Полногеномное секвенирование позволяет по-новому взглянуть на клональную архитектуру пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Nat. Genet. 47 , 1038–1046. https://doi.org/10.1038/ng.3357 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Pastula, A. et al. Трехмерная культура органоидов желудочно-кишечного тракта в сочетании с нервами или фибробластами: метод характеристики ниши стволовых клеток желудочно-кишечного тракта. стволовых клеток, инт. 2016 , 3710836. https://doi.org/10.1155/2016/3710836 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 48.

    McCallum, S. et al. Кишечная глия как источник нейральных предшественников у взрослых рыбок данио. Elife https://doi.org/10.7554/eLife.56086 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 49.

    Morrison, S.J. et al. Transient Notch активация инициирует необратимый переход от нейрогенеза к глиогенезу стволовыми клетками нервного гребня. Ячейка 101 , 499–510. https: // doi.org / 10.1016 / s0092-8674 (00) 80860-0 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Hass, N., Schwarzenbacher, K. & Breer, H. Кластер экспрессирующих густдуцин клеток в желудке мыши, связанный с двумя различными популяциями энтероэндокринных клеток. Histochem. Cell Biol. 128 , 457–471. https://doi.org/10.1007/s00418-007-0325-3 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 51.

    Sato, A. Клетки пучка. Анат. Sci. Int. 82 , 187–199. https://doi.org/10.1111/j.1447-073X.2007.00188.x (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Hoover, B. et al. Наноструктура клеток кишечного пучка в 3D. Sci. Реп. 7 , 1652. https://doi.org/10.1038/s41598-017-01520-x (2017).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Bezencon, C. et al. Мышиные кишечные клетки, экспрессирующие Trpm5, в основном являются щеточными клетками и экспрессируют маркеры нейрональных и воспалительных клеток. J. Comp. Neurol. 509 , 514–525. https://doi.org/10.1002/cne.21768 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Zhang, T. et al. Нацеленность на путь тромбоксана A2, управляемый СОХ1 / 2, подавляет развитие пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. EBioMedicine 49 , 145–156. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.10.038 (2019).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Karstens, K. F. et al. Противовоспалительная микросреда аденокарцином пищевода отрицательно влияет на выживаемость. Cancer Immunol .. Immunother. 69 , 1043–1056. https://doi.org/10.1007/s00262-020-02517-8 (2020).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Де Ла, О. Дж. et al. Notch и Kras перепрограммируют ацинарные клетки поджелудочной железы на протоковую интраэпителиальную неоплазию. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105 , 18907–18912. https://doi.org/10.1073/pnas.0810111105 (2008).

    ADS Статья Google ученый

  • 57.

    Barker, N. et al. Идентификация стволовых клеток тонкой и толстой кишки по маркерному гену Lgr5. Природа 449 , 1003–1007. https://doi.org/10.1038/nature06196 (2007).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Сориано, П. Обобщенная экспрессия lacZ с репортерным штаммом ROSA26 Cre. Nat. Genet. 21 , 70–71. https://doi.org/10.1038/5007 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Stange, D. E. et al. Дифференцированные главные клетки Troy + действуют как резервные стволовые клетки, генерируя все клоны эпителия желудка. Ячейка 155 , 357–368. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.09.008 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Fox, J. G. et al. Сопутствующая кишечная гельминтная инфекция модулирует воспаление и иммунные реакции желудка и снижает атрофию желудка, вызванную хеликобактерами. Nat. Med. 6 , 536–542. https://doi.org/10.1038/75015 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 61.

    Jin, G. et al. Инактивация рецептора холецистокинина-2 ингибирует прогастрин-зависимое деление крипт толстой кишки, пролиферацию и рак прямой кишки у мышей. J. Clin. Расследование. 119 , 2691–2701. https://doi.org/10.1172/JCI38918 (2009 г.).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Zagouras, P., Stifani, S., Blaumueller, C. M., Carcangiu, M. L. & Artavanis-Tsakonas, S. Изменения в передаче сигналов Notch при неопластических поражениях шейки матки человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США 92 , 6414–6418. https://doi.org/10.1073/pnas.92.14.6414 (1995).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Сонесон, К., Лав, М. И. и Робинсон, М. Д. Дифференциальный анализ последовательности РНК: оценки на уровне транскриптов улучшают выводы на уровне генов. F1000Res 4 , 1521. https://doi.org/10.12688/f1000research.7563.2 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 64.

    Лав, М. И., Хубер, В. и Андерс, С. Умеренная оценка кратного изменения и дисперсии данных РНК-seq с помощью DESeq2. Genome Biol 15 , 550. https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8 (2014).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Границы | Даблкортин-подобная киназа 1 (DCLK1) является новым регулятором сигналов пути NOTCH при плоскоклеточной карциноме головы и шеи

    Введение

    Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) является седьмым по распространенности раком во всем мире с примерно 890 000 новых случаев и 450 000 смертей, связанных с заболеванием (1).Этиологические факторы риска HNSCC включают употребление табака, алкоголя и инфицирование канцерогенными штаммами вирусов папилломы человека (ВПЧ) (2–4). Несмотря на недавние достижения в диагностике и подходах к лечению, выживаемость при HNSCC в основном не изменилась: 5-летняя выживаемость составляет 50% (5).

    Хотя крупномасштабные исследования генома и экспрессии генов предоставили понимание мутационных паттернов и молекулярных путей в развитии этих опухолей (6–8), немногие мишени превратились в эффективные молекулярно-целевые методы лечения в клинике.Идентификация действующих лекарственных мишеней для HNSCC затруднена из-за низкой частоты нацеленных аберраций онкогенов и преобладания мутаций потери функции в генах-супрессорах опухолей, которые трудно подобрать и исправить напрямую (8). Таким образом, существует острая необходимость в идентификации молекулярных драйверов канцерогенеза HNSCC, на которые можно воздействовать терапевтически.

    Doublecortin-like kinase 1 (DCLK1), член суперсемейства протеинкиназ и семейства doublecortin, регулирует полимеризацию микротрубочек и участвует в нейрогенезе и миграции нейронов (9).Недавно DCLK1 был идентифицирован как потенциальный маркер раковых стволовых клеток и был вовлечен в функциональную роль в канцерогенезе, способствуя инициации рака, опухолевой инвазии и метастазам при нескольких солидных злокачественных новообразованиях, таких как аденокарцинома поджелудочной железы, колоректальный рак и рак почек. светлоклеточная карцинома (10–13). Более того, сверхэкспрессия DCLK1 клинически связана с прогрессированием опухоли и плохим прогнозом при некоторых раковых заболеваниях человека, включая HNSCC (14–16).

    В HNSCC высокая экспрессия DCLK1 связана с развитием рецидивов или метастазов и более высокой смертностью (17, 18).Однако мало что известно о молекулярных механизмах, лежащих в основе роли DCLK1 в онкогенезе HNSCC. Таким образом, необходимы дополнительные функциональные исследования для дальнейшего выяснения онкогенного воздействия DCLK1 на развитие злокачественного потенциала раковых клеток и его роли в неблагоприятном прогнозе, отмеченном при HNSCC.

    В этом исследовании мы демонстрируем, что подавление DCLK1 в клетках HNSCC посредством siRNA-опосредованного нокдауна или фармакологического ингибирования in vitro привело к снижению пролиферации, миграции и клеточной инвазии раковых клеток.Напротив, сверхэкспрессия DCLK1 в нормальных кератиноцитах полости рта приводит к повышенной пролиферации клеток. Более того, с помощью компьютерного анализа на основе транскриптомов первичных опухолей HNSCC и экспериментов in vitro мы показали, что DCLK1 активирует передачу сигналов NOTCH, важный фактор в канцерогенезе HNSCC (19-21). Высокая экспрессия DCLK1 в опухолях HNSCC была связана с уменьшением общей выживаемости в нашей независимой когорте пациентов с HNSCC, как отмечалось в одном предыдущем исследовании (16).В целом, эти данные продемонстрировали, что DCLK1 функционально участвует в канцерогенезе HNSCC, и определили новую роль DCLK1 в качестве позитивного регулятора сигнальной сети NOTCH. Растущее количество доказательств, включая эти данные, указывает на то, что DCLK1 является важным онкогенным фактором в подгруппе пациентов с HNSCC и может представлять собой потенциальную терапевтическую мишень.

    Материалы и методы

    Клеточные линии

    Клеточные линии HNSCC человека (JHU-011, JHU-022 и JHU-029), созданные нами в Университете Джона Хопкинса, поддерживались в среде RPMI, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS ), пенициллин (100 единиц / мл) и стрептомицин (100 мкг / мл).Клеточные линии SCC25, FaDu, Cal27, SCC25 и SCC22b были получены из АТСС и выращены в рекомендованной среде. Иммортализованная Tert-1 клеточная линия нормальных кератиноцитов слизистой оболочки полости рта человека OKF6 была получена от доктора Джеймса Ринвальда из Гарвардской медицинской школы, а спонтанно иммортализованная клеточная линия NOK-SI была получена от доктора Сильвио Гуткинд из Национального института стоматологических и черепно-лицевых исследований. Клетки поддерживали в Keratinocyte-SFM (Thermo Scientific, № по каталогу 17005042). Клетки периодически проверяли на наличие микоплазмы с помощью набора MycoDtect (Greiner Bio-One).Все эксперименты проводились в течение 6 месяцев после скрининга на микоплазмы. Все клетки инкубировали при 37 ° C с 5% CO2.

    Анализ жизнеспособности клеток

    Относительную жизнеспособность клеток определяли с использованием анализа Alamar Blue, как указано производителем (AbDSerotec, Cat # BUF012B). В лунки добавляли новую среду, содержащую 1/10 объема реагента Alamar Blue, и клетки инкубировали при 37 ° C в течение 1 часа. Флуоресценцию (возбуждение 545 нм, длина волны излучения 590 нм) измеряли с помощью флуориметра SpectraMax-Plus384.Жизнеспособность клеток рассчитывали относительно контрольных клеток, инкубированных параллельно.

    Анализ заживления ран

    Клетки культивировали в трех экземплярах в 6-луночных планшетах (1 × 10 6 клеток на лунку), содержащих культуральные вставки (Ibidi, Cat # 80209). По достижении 90% слияния вставки удаляли и клетки культивировали в течение 12 часов. Площадь зазора в отдельных лунках определяли с помощью ImageJ. Процент площади зазора рассчитывали как площадь зазора через 12 часов относительно площади зазора через 0 часов.

    Анализ клеточной инвазии

    Клетки культивировали (2,5 × 10 4 клеток на лунку) в трех экземплярах в верхней камере трансвелл-камер, покрытых матригелем (размер пор 8 мкм, Corning, № по каталогу 354480) в бессывороточной среде. среду, в то время как 10% среду FBS добавляли в нижнюю камеру для стимуляции инвазии. После 24 ч инкубации клетки в верхней камере осторожно удаляли ватным тампоном, а клетки, которые проникли через матригель, окрашивали 1DiffQuick (RAL Diagnostics, № по каталогу 10736131), фотографировали при 40-кратном увеличении и количественно оценивали по трем случайным полям.

    Иммуноблоттинг

    Белковые лизаты получали в буфере для лизиса RIPA (Thermo Scientific, Cat # 89900), и концентрации белка измеряли методом бицинхониновой кислоты (Thermo Scientific, Cat # 23225). Белки из каждого образца разделяли электрофорезом в восстанавливающих условиях в 4-12% гелях Bis-Tris NuPAGE (Thermo Scientific, № по каталогу NW04120BOX) в соответствии с инструкциями производителя и переносили на мембрану из PVDF (EMD Millipore, № по каталогу IPVH00010). Мембраны блокировали в усилителе сигнала Immobilon (Millipore Sigma, № по каталогу WBSH0500) и инкубировали с первичными антителами в течение ночи при 4 ° C с последующей инкубацией с вторичными антителами, связанными с HRP (Cell Signaling Technology, № по каталогу 7074 и 7076).Полосы белка визуализировали с помощью хемилюминесценции с использованием системы обнаружения вестерн-блоттинга ECL (GE Healthcare, № по каталогу 89168-782) или субстрата максимальной чувствительности SuperSignal West Femto (Thermo Scientific / Pierce Biotechnology, № по каталогу 34094). Были использованы следующие первичные антитела: NICD1 (Cell Signaling, № по каталогу 4147S, молекулярная масса 110 кДа), HES1 (Abcam, № по каталогу ab71559, молекулярная масса 30 кДа), HEY1 (Millipore Sigma, № по каталогу AB5714, молекулярная масса 33 кДа), HES5 ( Novus Biologicals, № по каталогу NBP241305, молекулярная масса 17 кДа), DCLK1 (Cell Signaling Technology, № по каталогу 62257, молекулярная масса 82 кДа), p-DCLK1 (Abbomax, № по каталогу 630-620, молекулярная масса 82 кДа) и GAPDH (Санта-Крус, Кат. # sc-47724, молекулярная масса 37 кДа).Обратите внимание, что, по словам производителя, антитело против DCLK1, используемое в этом исследовании, специфически обнаруживает изоформу 82 кДа (вариант транскрипта 1) в тканях и клеточных линиях человека (22–26).

    Ингибирование DCLK1

    Ингибитор DCLK1, LRRK2-IN-1 (Millipore Sigma, № по каталогу 438193-5MG), разбавляли в ДМСО и клетки обрабатывали концентрациями 5 мкМ, 10 мкМ и 20 мкМ в течение 72-96 часов. Конечная концентрация ДМСО не превышала 0,01%.

    РНК-интерференция

    Три различных 27-мерных дуплекса миРНК, нацеленных на DCLK1 и дуплекс миРНК универсального скремблированного отрицательного контроля Trilencer-27, были приобретены у OriGene Technologies (каталожный номер SR306088).Этот продукт был разработан для нацеливания на множественные варианты сплайсинга, созданные при использовании двух альтернативных промоторов и альтернативного сплайсинга, включая вариант транскрипта 1 (NM_004734) и вариант транскрипта 2 (NM_001195415). Для истощения экспрессии целевого гена три независимых дуплекса миРНК были объединены вместе, и клеточные линии были трансфицированы с использованием липофектамина 3000 (Thermo Scientific, Cat # L3000008) в соответствии с протоколом производителя.

    Сверхэкспрессия DCLK1

    Плазмида pCMV6-AC-GFP, содержащая ORF человеческого DCLK1 варианта 1 (NM_004734), которая слита с turboGFP на C-конце (OriGene Technologies, Cat # RG217050), и контрольный пустой вектор трансфицировали в OKF6 и NOK- SI-клетки с реагентом для трансфекции ДНК jetOPTIMUS (трансфекция Polyplus, № по каталогу 76299-630).

    Синтез кДНК и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

    Все предварительно разработанные анализы кПЦР были заказаны в Integrated DNA Technologies (IDT). Анализ Hs.PT.58.19740848 использовали для анализа DCLK1. Этот анализ распознает вариант транскрипта 1 (NM_004734) и вариант транскрипта 2 (NM_001195415). Экстракцию РНК и преобразование кДНК проводили с помощью реагента Trizol (Thermo Scientific, № по каталогу 15596026) и набора для обратной транскрипции Quantitect (Qiagen, № по каталогу 205313), соответственно, в соответствии с инструкциями производителя.Генные продукты амплифицировали с использованием iTaq SYBR green Supermix с красителем Rox (Bio-Rad Laboratories, № по каталогу 1725120). Все реакции проводили в трех экземплярах, и относительное количество рассчитывали после нормализации экспрессии GAPDH.

    Блоки гранул фиксированных клеток с формалином

    Клетки JHU-011 собирали трипсинизацией, дважды промывали в PBS, ресуспендировали в 10% нейтральном забуференном формалине (NBF) и переносили пипеткой в ​​0,6-миллилитровую микроцентрифужную пробирку, содержащую 200 мкл затвердевшей агарозы. (2% в PBS).Пробирку для микроцентрифугирования центрифугировали при 200 × g в течение 5 минут при комнатной температуре для образования однородного слоя клеток на слое агарозы. Супернатант аспирировали и осадок осторожно покрывали 200 мкл 10% NBF. После повторного центрифугирования пробирку для микроцентрифугирования осторожно погружали в 10 мл 10% раствора NBF на 24–48 часов. Фиксированный осадок затем был удален, обработан и залит парафином.

    Тканевый микрочип и IHC

    Тканевые микроматрицы (ТМА), содержащие ядра опухолей от 233 вновь диагностированных и 40 рецидивирующих пациентов с HNSCC, были получены в соответствии с протоколами, одобренными институциональным наблюдательным советом Университета Джона Хопкинса.Предметные стекла ТМА, а также срезы, полученные из залитой парафином линии клеток, окрашивали в лаборатории иммуноокрашивания тканей Johns Hopkins Oncology, сертифицированной CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), с использованием автоматизированной системы IHC (Leica BOND-MAX).

    Использование и уход за животными

    Ксенотрансплантаты были созданы, как опубликовано ранее (27). Животные содержались в соответствии с руководящими принципами Американской ассоциации по уходу за лабораторными животными и протоколом исследования, одобренным Комитетом по использованию и уходу за животными Университета Джона Хопкинса.

    Анализы образования колоний

    клеточных линий HNSCC высевали в 6-луночные планшеты с плотностью 3х10 3 . Через 24 часа клетки обрабатывали LRRK2-IN-1 или ДМСО (служил контролем). За ростом колоний клеток наблюдали до 14 дней. Колонии фиксировали и окрашивали 4% метиленовым синим (Sigma, № по каталогу M9140) в 50% метаноле. Подсчет образовавшихся колоний проводили в десяти полях, и репрезентативные изображения фотографировали при 2,5-кратном увеличении. Все эксперименты проводили в трех повторностях.

    Soft Agar Assay

    Клетки высевали (1x10 5 клеток / лунку) в 0,35% агар (Difco, Cat # 214220), смешанный с культуральной средой (поверх 0,5% благородного агара со средой) в 6- планшеты с лунками. Среду меняли каждые 3 дня, и клетки культивировали при 37 ° C в течение 14 дней. Изображения были захвачены и проанализированы с использованием программного обеспечения Image J. Каждый эксперимент проводился в трех экземплярах.

    Анализ обогащения набора генов

    Данные по экспрессии генов были получены из набора данных TCGA-HNSC.Наборы генов сигнальных путей были получены из базы данных молекулярных сигнатур (MSigDB). Сигнатуры сигнальных генов NOTCH были получены из 3 дополнительных баз данных путей: Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG), Reactome and Pathway Interaction Database (PID). Оценки обогащения были рассчитаны (ES) с использованием функции ssGSEA, пакета GSVA R с параметрами по умолчанию (28). ES были масштабированы по шкале MAD, центрированы по медиане и обрезаны до диапазона (–4, 4). Корреляция Пирсона была использована для выбора наборов генов, коррелирующих с экспрессией DCLK1mmRNA (r> 0.4). Тепловые карты и гистограммы были созданы с использованием пакета python matplotlib (v2.0.0).

    Анализ пути iPANDA

    Программный пакет iPANDA для анализа активации внутриклеточного сигнального пути на основе транскриптомных данных был использован для оценки уровня активации пути NOTCH. Данные по экспрессии генов были получены из баз данных TCGA и GEO. Этапы предварительной обработки и нормализации данных были выполнены в R версии 3.1.0 с использованием пакета DEseq от Bioconductor. Нормализованные данные экспрессии генов загружали в алгоритм iPANDA (29, 30), и для пути NOTCH оценивали показатель активации пути (PAS), значение, которое служит количественной мерой активации дифференциального пути.Ось передачи сигналов NOTCH была получена из четырех баз данных различных путей: MSigDB, KEGG, Reactome и PID.

    Статистический анализ

    Различия между двумя группами анализировали с помощью теста Стьюдента t с использованием программного обеспечения Graphpad Prism (версия 9) (Ла-Холла, Калифорния). Все значения P основаны на двусторонних тестах. Уровень значимости был определен как 0,05. Анализ выживаемости проводился с использованием модели Каплана-Мейера, а значимость определялась с использованием двустороннего лог-рангового теста.Уровень статистической значимости был установлен на уровне P <0,05.

    Результаты

    Фармакологическое ингибирование DCLK1 приводит к снижению пролиферации, миграции, инфильтрации, образования колоний и независимого от закрепления роста

    Чтобы оценить влияние DCLK1 на онкогенез HNSCC, семь линий клеток головы и шеи, включая JHU-029 , JHU-022, SCC25, JHU011, FaDu, Cal27 и SCC22b обрабатывали низкомолекулярным ингибитором киназы LRRK2-IN-1, который, как сообщалось, сильно ингибирует активность киназы DCLK1 (31, 32).Обработка LRRK2-IN-1 (5-20 мкм) приводила к значительному снижению выживаемости во всех обработанных клеточных линиях дозозависимым образом (рис. 1А). 50% ингибирующие концентрации (IC50) для всех клеточных линий суммированы в дополнительной таблице 1. Как сообщалось ранее (31, 33), обработка LRRK2-IN-1 привела к значительному снижению общих уровней экспрессии DCLK1 и фосфо-DCLK1. во всех проанализированных линиях клеток HNSCC (рис. 1B). Поскольку предыдущие исследования показали, что нацеливание на DCLK1 с помощью ингибиторов киназ привело к значительному снижению клоногенного потенциала и инвазивной способности в клеточных линиях рака поджелудочной железы и почечно-клеточной карциномы (31, 33, 34), мы затем оценили влияние индуцированного LRRK2-IN-1 Ингибирование DCLK1 на клеточных линиях HNSCC.Чтобы оценить влияние LRRK2-IN-1 на долгосрочный рост клеток, проводили анализы образования колоний либо с LRRK2-IN-1, либо с клеточными линиями, обработанными носителем. Воздействие LRRK2-IN-1 показало сильное подавление колониеобразующей способности, заметно уменьшив количество и размер колоний во всех проанализированных клетках HNSCC (значение p <0,001) (Фигуры 1C, D). Индикатор in vitro канцерогенного потенциала - это способность клеток расти в среде, не зависящей от закрепления (35, 36). Таким образом, затем мы провели анализы мягкого агара для оценки эффекта ингибирования DCLK1 на независимый от закрепления рост клеток HNSCC.Обработки LRRK2-IN-1 было достаточно, чтобы нарушить независимую от закрепления способность роста всех протестированных клеточных линий HNSCC, что привело к резкому уменьшению количества и размера колоний, образующихся в мягкой агаризованной среде дозозависимым образом (значение p < 0,05) (Рисунки 1E, F). Чтобы дополнительно оценить влияние LRRK2-IN-1 на онкогенные свойства клеток HNSCC, были проведены анализы заживления ран для оценки их потенциала миграции. Обработка LRRK2-IN-1 значительно ингибировала миграцию всех клеточных линий HNSCC по сравнению с необработанными клетками, выращиваемыми параллельно (рис. 1G).

    Рисунок 1 Фармакологическое ингибирование DCLK1 приводит к уменьшению пролиферации, миграции, инфильтрации, образования колоний и независимого от закрепления роста. (A) Семь клеточных линий HNSCC обрабатывали либо указанными концентрациями LRRK2-IN-1, либо ДМСО (растворитель) в течение 72 часов. Относительную жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа Alamar Blue (* p <0,05, ** p <0,01 и *** p <0,001). (B) Клеточные лизаты собирали в конечной точке из клеток, обработанных 10 мкМ DCLK1, и контрольных клеток и анализировали вестерн-блоттингом на экспрессию указанных белков.GAPDH использовался в качестве контроля загрузки. (C, D) Анализ образования колоний: клетки обрабатывали LRRK2-IN-1 или носителем в течение 14 дней. Показаны репрезентативные изображения (C), и количественная оценка (D) снижения образования колоний, опосредованного LRRK2-IN-1, в клеточных линиях HNSCC. (E, F) Рост, независимый от закрепления в мягком агаре: клетки обрабатывали LRRK2-IN-1 или носителем в течение 14 дней. Показаны репрезентативные изображения (E), и количественная оценка (F) опосредованного LRRK2-IN-1 снижения независимого от закрепления роста клеток HNSCC. (G) Указанные клеточные линии HNSCC обрабатывали 10 мкМ LRRK2-IN-1 или ДМСО в течение 72 часов. Клетки обрабатывали трипсином, подсчитывали, высевали в трех экземплярах в 6-луночные планшеты (1 × 10 6 клеток на лунку), содержащие вставки, и позволяли прикрепиться в течение 12 часов. Вставки были удалены, и промежуток был сфотографирован сразу и через 12 часов. Площадь зазора в отдельных лунках измеряли с помощью ImageJ, и относительный процент ширины зазора рассчитывали как площадь зазора через 12 часов относительно площади зазора в 0 часов (* p <0.05, ** p <0,01 и *** p <0,001).

    siRNA-опосредованное подавление регуляции DCLK1 ведет к снижению роста, инвазии и миграции

    Хотя LRRK2-IN-1 сильно подавляет активность киназы DCLK1 и ингибирует ее мРНК и экспрессию белка (31–33), было высказано предположение, что LRRK2-IN- 1 может иметь потенциальное сродство к другим киназам вне мишени (37, 38), что затрудняет присвоение специфической активности DCLK1. Таким образом, чтобы подтвердить, что фенотип, наблюдаемый в клеточных линиях HNSCC, обработанных LRRK2-IN-1, действительно является результатом прямого ингибирования активности DCLK1, мы использовали DCLK1-специфичную малую интерферирующую РНК (миРНК) для снижения ее экспрессии в выбранных HNSCC. клеточные линии (JHU-011, JHU-022, JHU-029 и SCC22b) с высокой экспрессией эндогенного DCLK1.Введение миРНК привело к значительному подавлению экспрессии DCLK1 во всех четырех клетках HNSCC по сравнению с трансфекцией скремблированной миРНК (рис. 2А). Подобно LRRK2-IN-1, нокдаун DCLK1 индуцировал значительное ингибирование жизнеспособности клеток (значение p <0,001) (фиг. 2B) и ослабление миграции по сравнению с обработанными контрольными клетками (фиг. 2C). Кроме того, анализы камеры Бойдена были выполнены в 3 клеточных линиях HNSCC, чтобы определить влияние истощения DCLK1 на их инвазионный потенциал.Нокдаун DCLK1 существенно снизил инвазию всех 3 проанализированных клеточных линий (фигура 2D), дополнительно подтверждая роль DCLK1 в регуляции канцерогенного потенциала клеточных линий HNSCC in vitro .

    Рис. 2 siRNA, опосредованная подавлением регуляции DCLK1, приводит к снижению роста, инвазии и миграции. (A) Экспрессия DCLK1 была подавлена ​​в четырех указанных клетках HNSCC с использованием миРНК. Клетки, трансфицированные scramble non-target siRNA, использовали в качестве контроля.мРНК и лизаты цельных клеток получали из истощенных по DCLK1 и контрольных клеток и анализировали с помощью ОТ-ПЦР (вверху) и вестерн-блоттинга (внизу) на экспрессию DCLK1 на уровнях РНК и белка. (B) Истощенные DCLK1 и контрольные клетки высевали в равных количествах в трех повторностях, и относительную жизнеспособность клеток определяли с использованием анализа Alamar Blue в указанных временных точках. (C) DCLK1-истощенные и контрольные клетки обрабатывали трипсином, подсчитывали, высевали в трех экземплярах в 6-луночные планшеты (1 × 10 6 клеток на лунку), содержащие вставки, и давали возможность прикрепиться в течение 12 часов.Вставки были удалены, и промежуток был сфотографирован сразу и через 12 часов. Правые панели - площадь зазора в отдельных лунках измеряли с помощью ImageJ, и относительный процент ширины зазора рассчитывали как площадь зазора через 12 часов относительно площади зазора в 0 часов (* p <0,05, ** p <0,01 и *** p <0,001). (D) Истощенные DCLK1 и контрольные клетки обрабатывали трипсином, подсчитывали и культивировали (1 × 10 4 клеток на лунку) в трех экземплярах в камерах для трансвеллеров. Через 24 ч мембраны окрашивали кристаллическим фиолетовым и подсчитывали клетки, которые мигрировали через мембрану.Верхняя панель - показаны репрезентативные изображения. Нижняя панель - среднее количество клеток на поле, которое мигрировало через мембрану, показано в виде столбчатой ​​диаграммы (*** p <0,001).

    Сверхэкспрессия DCLK1 вызывает усиленную пролиферацию клеток и активацию биомаркеров ключевых стволовых клеток

    Противоположный эффект на жизнеспособность клеток наблюдался после сверхэкспрессии DCLK1 в клеточных линиях нормальных оральных кератиноцитов с низкой базальной экспрессией DCLK1, OKF6 и NOKSI, где наблюдалась более высокая пролиферация. Клетки, экспрессирующие DCLK1 (дополнительная фигура 1).Поскольку DCLK1 был повсеместно идентифицирован как маркер раковых стволовых клеток (CSC), необходимый для поддержания стволовости рака и стимулирования инициации и метастазирования рака при многих типах рака (10–12, 39, 40), мы затем попытались выяснить, действительно ли DCLK1 -индуцированная пролиферация клеток была связана с повышенной экспрессией известных биомаркеров стволовости. Мы применили массив антител к плюрипотентным стволовым клеткам человека с использованием лизатов, экстрагированных из линий клеток OKF6 и NOKSI, трансфицированных либо DCLK1, либо пустым вектором (рис. 3).Примечательно, что сверхэкспрессия DCLK1 приводит к повышенной экспрессии OCT-3/4, SOX17, Snail и Nanog как в клетках OKF6, так и в NOKSi. Кроме того, уровни экспрессии дополнительных маркеров стволовости, таких как OTX2, HNF-3β / FOXA3, TP63 / TP73L и HCG, были повышены в клетках OKF6, тогда как линия клеток NokSi, экспрессирующая DCLK1, также демонстрировала пониженный уровень белка E-кадгерина, связанного с потеря межклеточной адгезии, пролиферации и выживания (41). Эти наблюдения предполагают, что экспрессия DCLK1 может наделять нормальные клетки большей способностью к самообновлению и запускать их функцию опухолевых стволовых клеток.

    Фигура 3 Сверхэкспрессия DCLK1 индуцирует повышенную регуляцию ключевых биомаркеров стволовых клеток. Массивы антител к стволовым клеткам человека получали с использованием цельных лизатов, собранных из контрольных линий клеток DCLK1 и контрольных линий клеток NokSi и OKF6. Маркеры активированных стволовых клеток в клеточных линиях DCLK1 были выделены красными прямоугольниками. Подавление E-кадгерина в клетках NokSi, экспрессирующих DCLK1, было выделено синими рамками.

    DCLK1 коррелирует с путями NOTCH в опухолях HNSCC

    Для дальнейшего выяснения роли DCLK1 в онкогенезе HNSCC мы проанализировали профили экспрессии генов, полученные из набора данных TCGA-HNSC.Анализ обогащения наборов генов (GSEA) при запросе наборов отличительных генов в MSigDB (42) показал, что более высокая экспрессия мРНК DCLK1 положительно коррелирует (коэффициент корреляции r-Пирсона> 0,4) с рядом сигнальных путей, связанных с пролиферацией, выживанием и стволовостью рака. поддержание, такое как эпителиальный мезенхимальный переход (EMT), Hedgehog, ангиогенез, WNT / β-катенин, KRAS, TGFβ и сигнальные сети NOTCH (Рисунки 4A, B). Примечательно, что эти корреляции не зависели от гистологических участков опухоли (рис. 4B) и соответствуют предыдущим сообщениям, предполагающим, что DCLK1 участвует в регуляции путей NOTCH, KRAS, WNT и TGFβ, способствуя прогрессированию, EMT и самообновлению. в клетках рака прямой кишки и поджелудочной железы (11, 13, 43, 44).Поскольку ось передачи сигналов NOTCH играет признанную роль в патогенезе опухолей HNSCC, мы сосредоточились на исследовании роли DCLK1 в регуляции пути NOTCH.

    Рисунок 4 DCLK1 коррелирует с путями NOTCH в опухолях HNSCC. (A) GSEA результаты MSigDB Признак для наборов раковых генов, которые коррелируют с экспрессией мРНК DCLK1 в наборе транскриптомных данных TCGA-HNSC. Синие столбцы указывают на положительную корреляцию с экспрессией мРНК DCLK1, а красные столбцы указывают на отрицательную корреляцию.Пунктирные линии указывают пороговые значения коэффициента корреляции Пирсона для включения путей для дальнейшего анализа. (B) Heatmap демонстрирует пути Hallmark, которые положительно коррелируют (r> 0,4) с экспрессией мРНК DCLK1 в наборе транскриптомных данных TCGA-HNSC. (C) GSEA выполняли с использованием генов сигнальной оси NOTCH, полученных из 4 баз данных путей: KEGG, Reactome, PID и Hallmark. Положительная корреляция между экспрессией мРНК DCLK1 и расчетным обогащением передачи сигналов NOTCH с использованием каждой базы данных обозначена r-значениями справа. (D) Программный пакет iPANDA для анализа активации внутриклеточного сигнального пути на основе транскриптомных данных был использован для оценки уровня сигнального пути NOTCH в наборе данных TCGA-HNSC. Наборы генов оси NOTCH были получены из 4 баз данных путей, перечисленных в (C) . Транскриптомные данные TCGA из неопухолевых образцов использовали в качестве эталона после надлежащей нормализации. (E) Был проведен GSEA-запрос наборов генов отличительных признаков с использованием транскриптомных профилей из TCGA-HNSC и 7 дополнительных независимых когорт пациентов с HNSCC, полученных из баз данных NCBI GEO или ArrayExpress.Для каждого пути положительные корреляции с экспрессией мРНК DCLK1 показаны красным цветом, а отрицательные корреляции - синим цветом.

    С этой целью мы сначала выполнили анализ обогащения набора генов с использованием сигнальной оси NOTCH, полученной из 3 дополнительных баз данных путей: Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG), Reactome и База данных взаимодействия путей (PID), курируемая NCI / Nature. Положительная корреляция между экспрессией DCLK1 и передачей сигналов NOTCH была подтверждена всеми базами данных путей, используемыми для анализа (рис. 4C).Поскольку алгоритмы, основанные на путях, такие как GSEA и его расширения, полагаются исключительно на статистику обогащения генов, рассматривая пути как неструктурированные наборы генов, алгоритм In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) (29, 30) преследовал цель предсказать дифференциальную активацию Путь NOTCH в образцах опухоли HNSCC с использованием образцов неопухолевой слизистой оболочки в качестве эталона. Примечательно, что анализ в высокой степени отражал результаты GSEA, хотя и со слегка повышенными показателями корреляции между экспрессией DCLK1 и активацией передачи сигналов NOTCH (рис. 4D).

    Кроме того, GSEA запрашивает наборы генов отличительных признаков с использованием транскриптомных профилей на основе массивов от 7 дополнительных независимых когорт пациентов с HNSCC, полученных либо из NCBI GEO (GSE10300, GSE27020, GSE30784, GSE41613, GSE65858) или из баз данных ArrayExpress (E-TABM- 302), подтвердили положительную корреляцию между экспрессией DCLK1 и путем NOTCH во всех 7 проанализированных общедоступных наборах данных (рис. 4E).

    DCLK1 влияет на передачу сигналов NOTCH

    In Vitro

    Известно, что сигнальный путь NOTCH поддерживает стволовые клетки посредством активации транскрипции членов семейства HES / HEY для репрессии тканеспецифических факторов транскрипции (45).Интересно, что опосредованное siRNA истощение DCLK1 в 3 клеточных линиях HNSCC (JHU-011, JHU-022 и JHU-029) существенно снижает уровни экспрессии внутриклеточного домена NOTCh2 (NICD) и его нижестоящих мишеней, таких как HES1, HES5 и HEY1 (рис. 5A), подтверждая, что передача сигналов NOTCH была функционально запрещена. Примечательно, что такая же картина наблюдалась, когда DCLK1 ингибировался LRRK2-in-1 (фиг. 5B). Напротив, сверхэкспрессия DCLK1 в нормальных клеточных линиях кератиноцитов ротовой полости человека (OKF6 и NOKSi) приводила к повышенной экспрессии как расщепленного NOTCh2, так и белков HES / HEY (рис. 5C).Анализ RT-PCR подтвердил, что экспрессия HES1, HES5 и HEY1 на уровне РНК была ниже в клетках, обработанных миРНК DCLK1, по сравнению с клетками, обработанными скремблированным контролем (фигура 5D). Более того, их уровни экспрессии были выше в клетках, где была сверхэкспрессирована DCLK1, по сравнению с клетками, трансфицированными контрольным вектором (фиг. 5E). Взятые вместе, эти наблюдения дополнительно подтверждают роль DCLK1 в регуляции сигнального пути NOTCH.

    Рисунок 5 DCLK1 влияет на передачу сигналов NOTCH в vitro . (A) Экспрессия DCLK1 была подавлена ​​в трех указанных клеточных линиях HNSCC с использованием миРНК. Клетки, трансфицированные scramble non-target siRNA, использовали в качестве контроля. Лизаты цельных клеток были приготовлены из DCLK1-истощенных и контрольных клеток и проанализированы вестерн-блоттингом на экспрессию указанных белков. (B) Две клеточные линии HNSCC обрабатывали либо LRRK2-IN-1, либо ДМСО (растворитель) в течение 72 часов. Клеточные лизаты собирали в конечной точке и анализировали вестерн-блоттингом на экспрессию указанных белков.GAPDH использовался в качестве контроля загрузки. (C) Принудительная экспрессия DCLK1 в двух нормальных клеточных линиях кератиноцитов ротовой полости человека, экспрессирующих низкий уровень эндогенного DCLK1. Лизаты клеток собирали из клеток, экспрессирующих DCLK1, и контрольных клеток, инфицированных пустым вектором, и анализировали вестерн-блоттингом на экспрессию указанных белков. GAPDH использовался в качестве контроля загрузки. (D) Результаты RT-PCR генов-мишеней NOTCH в DCLK1-истощенных клетках HNSCC, демонстрирующие значительное снижение по сравнению с контрольными клетками (красная линия). (E) Результаты RT-PCR генов-мишеней NOTCH в DCLK1, сверхэкспрессирующих нормальные клеточные линии оральных кератиноцитов человека, демонстрируют значительное повышение по сравнению с контрольными клетками (красная линия). (* p <0,05, ** p <0,01 и *** p <0,001).

    Ингибирование передачи сигналов NOTCH снижает экспрессию DCLK1

    In vitro и In Vivo

    Чтобы проверить влияние блокады пути NOTCH на DCLK1, была проведена клеточная линия JHU-011 (которая экспрессирует высокий уровень NICD1, отражая активную передачу сигналов NOTCH). обработанные BMS-4, ингибитором γ-секретазы, который эффективно ингибирует все 4 гомолога NOTCH в наномолярных концентрациях (46).Ингибирование передачи сигналов NOTCH значительно снижало пролиферацию клеток и было связано со значительным снижением экспрессии как NICD1, так и DCLK1, что подтверждено анализами IHC (дополнительная фигура 2A). Примечательно, что обработка модели ксенотрансплантата HNSCC, полученной от пациента (PDX), которая демонстрирует высокий уровень ядерного NICD1 и повышенную экспрессию DCLK1 с помощью ингибитора NOTCH, привела к аналогичному эффекту (дополнительный рисунок 2B). Хотя эти наблюдения могут указывать на потенциальный механизм обратной связи, роль передачи сигналов NOTCH в HNSCC является сложной (21), и исследования с использованием моделей, несущих опухоли из разных гистологических сайтов и показывающих различные уровни экспрессии DCLK1, необходимы для дальнейшего определения механизма DCLK1- NOTCH сотрудничество.

    Экспрессия DCLK1 связана с плохим прогнозом у пациентов с HNSCC

    Для оценки распространенности и клинических последствий экспрессии DCLK1 в HNSCC были проанализированы уровни белка DCLK1 с помощью ИГХ в опухолевом микрочипе (ТМА), состоящем из 273 биопсий рака (233 у пациентов с первичными опухолями и у 40 пациентов с рецидивирующими злокачественными новообразованиями (рис. 6А). Среди пациентов с первичным злокачественным новообразованием средний возраст составлял 59,3 года, при этом 74,2% населения составляли мужчины.Клинико-патологические характеристики пациентов, включенных в TMA, приведены в таблице 1. Среднее время наблюдения составило 74 месяца (диапазон 0–219). Экспрессия DCLK1 была обнаружена у 23% пациентов с первичным HNSCC, а более высокие уровни экспрессии показали тенденцию к плохой общей выживаемости, как показано на кривых выживаемости Каплана-Мейера с использованием регрессионного анализа Кокса (p = 0,07) (рис. 6B). Поскольку наша когорта состояла из пациентов с разными гистологическими подтипами HNSCC, мы оценили связь между экспрессией DCLK1 и клиническим исходом у пациентов с оральным (n = 86), ротоглоточным (n = 65), гортанным (n = 56) и гипофарингеальным. (n = 15) карцинома.DCLK1 демонстрирует цитоплазматическую экспрессию, а локализация, распределение и интенсивность окрашивания были согласованы по анатомическим участкам (дополнительный рисунок 2). Примечательно, что хотя экспрессия DCLK1 была достоверно связана с худшей общей выживаемостью (p = 0,023) при плоскоклеточной карциноме полости рта (OSCC), которая представляет собой наиболее распространенный подтип HNSCC (47) (рис. 6C), различий не наблюдалось в гортани и / или гортани). или ПКР ротоглотки. Различия в выживаемости для SCC подглотки оставались статистически незначимыми, поскольку размер выборки был слишком мал.Затем мы оценили статус DCLK1 в когорте из 40 пациентов с рецидивирующим HNSCC (таблица 2). Как и у вновь диагностированных пациентов, средний возраст составлял 60,3 года, при этом 77,5% когорты составляли мужчины. В отличие от недавно диагностированных пациентов, большая часть (32,5%) рецидивирующих HNSCC была DCLK1-положительной. Одномерный анализ экспрессии DCLK1 у этих пациентов показал, что более высокий уровень экспрессии DCLK1 был значительно (p = 0,04) связан с худшей выживаемостью (рис. 6D). Затем мы проанализировали тот же TMA для экспрессии NIDC1 (рис. 6E).Хотя статистическая значимость не была достигнута, в патентах как с первичным, так и с рецидивирующим заболеванием наблюдалась тенденция к более высокой экспрессии NIDC1 в опухолях с повышенными уровнями DCLK1 (рис. 6F).

    Рисунок 6 Экспрессия DCLK1 связана с плохим прогнозом у пациентов с HNSCC. (A) Типичное окрашивание DCLK1 в опухолях HNSCC: (отрицательное) отрицательное, (i) слабое, (ii) умеренное, (iii) высокая экспрессия. (B) Оценка Каплана Мейера общей выживаемости на основе статуса экспрессии белка DCLK1 в когорте из 233 первичных опухолей HNSCC.Низкая экспрессия (отрицательное и слабое окрашивание) - черная линия, высокая экспрессия (умеренное и сильное окрашивание) - красная линия. (C) Оценка Каплана-Мейера общей выживаемости на основе статуса экспрессии белка DCLK1 в когорте из 86 первичных опухолей OSCC. Низкая экспрессия (отрицательное и слабое окрашивание) - черная линия, высокая экспрессия (умеренное и сильное окрашивание) - красная линия (p = 0,023). (D) Оценка Каплана-Мейера общей выживаемости на основе статуса экспрессии белка DCLK1 в когорте из 40 рецидивирующих опухолей HNSCC (низкая экспрессия - черная линия, высокая экспрессия - красная линия) (p = 0.04). (E) Типичное окрашивание NICD1 в опухолях HNSCC: (отрицательное) отрицательное, (i) слабое, (ii) умеренное, (iii) высокая экспрессия. (F) Таблица демонстрирует более высокий процент опухолей с высоким окрашиванием NICD1 среди пациентов, которые также демонстрируют более высокое окрашивание DCLK1.

    Таблица 1 Демографические и клинические характеристики пациентов с первичным HNSCC.

    Таблица 2 Демографические и клинические характеристики пациентов с рецидивирующим HNSCC.

    Обсуждение

    HNSCC - это гетерогенное заболевание, которое включает плоскоклеточный рак (SCC) полости рта, глотки и гортани. Заболевание чаще встречается у мужчин, и те люди, которые курят или жуют табак и / или употребляют алкоголь, подвергаются гораздо более высокому риску HNSCC (48). Рост HNSCC поддерживается популяцией раковых стволовых клеток (CSC), которые обладают неограниченным потенциалом самообновления и вызывают повторный рост опухоли, если не полностью устранены терапией (49).DCLK1 - это проверенный новый маркер CSC в желудочно-кишечном тракте, и появляются доказательства его эквивалентной роли при других формах рака (10-15), включая HNSCC (16-18). Однако, хотя DCLK1 активно изучается при нескольких солидных злокачественных новообразованиях, данные о его роли в тумерогенезе HNSCC ограничены (49, 50). В этом исследовании мы использовали анализы биоинформатики, иммуногистохимии и клеточной физиологии в сочетании со сверхэкспрессией и нокдауном siRNA для изучения роли DCLK1 в развитии рака головы и шеи.

    Наши результаты демонстрируют, что подавление DCLK1 посредством фармакологического ингибитора или siRNA значительно ингибировало ключевые неопластические характеристики клеточных линий рака головы и шеи, такие как пролиферация, миграция и инвазия, тогда как сверхэкспрессия DCLK1 в нормальных кератиноцитах вызывала пролиферацию клеток. и выживаемость, что было связано с повышенной экспрессией маркеров стволовости. Хотя это согласуется с предыдущими исследованиями других солидных опухолей; например, увеличение DCLK1, как сообщается, вызывает миграцию и инвазию клеток рака поджелудочной железы, колоректального рака и яичников (51-53), механизмы, посредством которых DCLK1 вызывает эти эффекты в HNSCC, остаются в значительной степени неизвестными (17).

    Важно отметить, что человеческий DCLK1 состоит из двух первичных изоформ с общим киназным доменом, созданных путем использования альтернативного промотора и альтернативного сплайсинга: длинного (DCLK1-L, NM_004734) и короткого (DCLK1-S, NM_001195415) варианта, с молекулярная масса ~ 80–82 и ~ 45–50 кДа соответственно (54). В последнее десятилетие многочисленные исследования подтвердили клиническую ценность экспрессии DCLK1-L в прогрессировании опухоли. Хотя недавно было высказано предположение, что изоформа DCLK1-S может играть иную функцию в управлении агрессивным поведением опухолевых клеток (33, 55), молекулярные доказательства, касающиеся специфической для изоформы функции, ограничены и остаются весьма противоречивыми.Кроме того, эти изоформы получили разные названия в литературе, что вносит путаницу в эту область (56). ПЦР-анализ, используемый в нашем исследовании, нацелен на гомологичную кодирующую последовательность как длинной, так и короткой изоформ (56), тогда как антитело против DCLK1 (22–26), используемое для анализов WB и IHC, специфически обнаруживает только изоформу 82 кДа, согласно данным производителя (см. Методы). Хотя полоса, которая могла быть интерпретирована как изоформа 52 кДа, наблюдалась в большинстве клеточных линий HNSCC (не показаны), мы полагались исключительно на изоформу 82 кДа при анализе данных.Дальнейшие исследования с использованием специфичных для изоформ праймеров и антител необходимы для точной оценки вариабельной экспрессии различных изоформ DCLK1 в HNSCC.

    Было высказано предположение, что DCLK1 регулирует миграцию, инвазию и подвижность клеток посредством активации EMT (43), важного процесса для инициации рака, метастазирования рака и образования вторичных опухолей. Однако экспрессия DCLK1 также была связана с нарушением репарации ДНК (57, 58), активацией WNT / β-катенина (59, 60), RAS (13, 61), PI3K / AKT (62) и VEGF (63, 64). ) сигнализация, предполагающая многогранную роль DCLK1 в инициации и прогрессировании рака.Соответственно, наш анализ набора данных TCGA-HNSC показывает, что в HNSCC опухоли, экспрессирующие более высокие уровни мРНК DCLK1, были обогащены путями, которые участвовали в поддержании EMT и CSC (таких как NOTCH, WNT, TGFβ и передача сигналов hedgehog), а также что касается РАС и каскадов ангиогенеза.

    Особого внимания заслуживает сигнальная сеть NOTCH. Хотя накопленные данные позволяют предположить, что NOTCH является одним из наиболее часто изменяемых путей при HNSCC, лишь несколько исследований непосредственно изучали регуляцию пути NOTCH в контексте рака головы и шеи (21).Примечательно, что наш тщательный биоинформатический анализ сотен опухолей HNSCC, полученный из нескольких общедоступных наборов данных, подтвердил положительную корреляцию между экспрессией DCLK1 и активацией передачи сигналов NOTCH. Кроме того, ингибирование DCLK1 в клетках HNSCC привело к существенному снижению активации NOTCh2 и экспрессии канонических генов-мишеней NOTCH (HES1, HES5 и HEY1), тогда как сверхэкспрессия DCLK1 в нормальных кератиноцитах вызывала противоположный эффект. Эти данные хорошо согласуются с предыдущими данными о раке толстой кишки, показывающими, что истощение DCLK1 может ингибировать экспрессию NOTCh2 посредством активации микроРНК-144 (44).В то время как одновременное уменьшение или увеличение элементов пути NOTCH и DCLK1 было также зарегистрировано в эпителиальных стволовых клетках крипт после радиационного поражения (65), эпителиальных клетках пучка (66) и кишечной инфекции (67), что дополнительно подтверждает роль DCLK1 в регуляции передачи сигналов NOTCH. необходимы дополнительные исследования для расшифровки механизма, лежащего в основе перекрестных помех между действиями DCLK1 и NOTCH в HNSCC.

    Наш анализ ТМА, содержащих опухоли HNSCC, полученных от 233 вновь диагностированных и 40 рецидивирующих пациентов, показал, что высокое окрашивание DCLK1 было тесно связано со снижением выживаемости, подтверждая предыдущий отчет, показывающий, что уровень мРНК DCLK1 коррелировал с плохим клиническим исходом в меньшей когорте пациентов. Пациенты с NSCC, перенесшие операцию и послеоперационную лучевую терапию (17).Хотя экспрессия DCLK1 не зависела от статуса, гистологического сайта и стадии ВПЧ, в нашей когорте пациентов с первичными опухолями DCLK1 был значительно связан с выживаемостью только у пациентов с OCSS, что противоречит предыдущему отчету другой группы, показывающему, что статистическая значимость была достигнута только в ротоглотке. SCC (17). Это несоответствие может быть объяснено разным составом пациентов, включенных в каждую исследуемую группу, и более высокой этнической неоднородностью среди пациентов с HNSCC в США. Однако необходимы дальнейшие исследования в более широкой когорте клинических образцов, чтобы выяснить клиническое значение активации DCLK1 в различных гистологических участках.

    Примечательно, что частота опухолей, экспрессирующих высокий уровень NICD1, была увеличена среди пациентов с повышенной экспрессией DCLK1 в обеих когортах, что также свидетельствует о том, что в некоторых случаях одновременная экспрессия DCLK1 и активация передачи сигналов NOTCH могут способствовать быстро прогрессирующей и агрессивной опухоли. фенотип. Сообщается, что в большинстве типов опухолей передача сигналов NOTCH является онкогенной. Однако ранняя характеристика ландшафта геномики показала, что инактивирующие мутации NOTCh2 часто возникают в HNSCC, что позволяет предположить, что NOTCh2 может также функционировать как опухолевый супрессор (21).Более свежие данные показывают, что передача сигналов NOTCH может быть активирована в подмножестве опухолей головы и шеи, подобно другим типам рака, что указывает на более сложную функцию в HNSCC (20, 68). Вероятно, что подгруппа пациентов, у которых NOTCH действует как онкоген, может также демонстрировать сверхэкспрессию DCLK1, позволяя опухоли кооптировать и усиливать механизмы, лежащие в основе инициации и прогрессирования HNSCC. По мере накопления доказательств того, что DCLK1 играет важную роль в управлении онкогенезом, его киназный домен представляет собой очевидный сайт для поиска лекарств.

    Хотя наши данные подтверждают мнение о том, что DCLK1 играет важную роль в онкогенезе HNSCC посредством передачи сигналов NOTCH, перекрестные помехи с компонентами других путей могут также модулировать активность оси NOTCH у пациентов со злокачественными новообразованиями головы и шеи (21). Поскольку клеточные линии не могут полностью воспроизвести многогранный эффект передачи сигналов NOTCH в клинически разнообразных опухолях HNSCC из разных анатомических участков, которые могут содержать или не содержать онкогенный ВПЧ, а также от пациентов, которые подвергались воздействию табачного дыма на разных уровнях, непрерывное образование и анализ пациентов: производные ксенотрансплантаты и альтернативные рентабельные доклинические модели, такие как трехмерные органоиды, могут позволить характеризовать молекулярные особенности, которые определяют контекстную функциональную роль DCLK1 в регуляции передачи сигналов NOTCH.

    Несколько парадигм лечения, нацеленных на NOTCH, в настоящее время проходят испытания в доклинических исследованиях и в клинических условиях. Более того, антионкогенные эффекты, индуцированные ингибированием DCLK1 в нескольких солидных опухолях, послужили логической основой для разработки терапевтических реагентов, нацеленных на его киназную активность. Недавняя разработка мощного и высокоспецифичного ингибитора DCLK1 (69) предполагает, что обе мишени могут быть оптимально использованы для лечения пациентов с HNSCC и другими видами рака, вызванными изменениями путей DCLK1 и NOTCH.

    Заявление о доступности данных

    Исходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы. Дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Институциональным наблюдательным советом Университета Джона Хопкинса (IRB). Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Образцы были собраны из базы данных по голове и шее Университета Джона Хопкинса (HAND) в соответствии с протоколами, одобренными институциональными советами по обзору (IRB).Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по использованию и уходу за животными Университета Джона Хопкинса.

    Вклад авторов

    Концептуализация: EI, EB, DS и AC. Методология: EI, EB, DS, AC, TS, AZ, MK и IO. Проверка: EB, MK, IO, NK, EI и AZ. Формальный анализ: EB, EI, MK, IO, LR и VM. Исследование: EB, JT, TS и LS. Ресурсы: LR, NA, AP, AR и PS. Курирование данных: LR, MK, AP, AR и PS. Написание - подготовка оригинального черновика: EI, EB, JT, AC и NA. Написание - просмотр и редактирование: EI, DS, EB, JT, NA.AC, PS, VM и AR. Визуализация: MK, IO, NK, EI, EB и AZ. Надзор: EI, DS и AC. Финансирование: EI, DS и NA. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана грантами NIDCR / NIH R01DE027809, R01DE028674 и специализированными программами передовых исследований в области рака человека (SPORE) P50DE019032.

    Конфликт интересов

    MK, AZ и IO связаны с Insilico Medicine.

    Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.677051/full#supplementary-material

    Дополнительный рисунок 1 | DCLK1, сверхэкспрессирующий линии клеток NokSi и OKF6 (серые столбцы) и контрольные клетки (столбцы), высевали в равных количествах в трех повторностях, и относительную жизнеспособность клеток определяли с использованием анализа Alamar Blue через 72 часа после трансфекции.

    Дополнительный рисунок 2 | (A) Слева - клетки JHU-011 обрабатывали либо ДМСО, либо 10 нМ BMS-4 в трех повторностях в течение 96 часов, и относительную жизнеспособность клеток определяли с использованием анализа Alamar Blue.Справа - иммуногистохимическое окрашивание блоков осадка клеток FFPE, полученных из клеток JHU-011, обработанных 10 нМ BMS-4 или ДМСО в течение 96 часов. (B) Слева - модель HNSCC PDX, несущая опухоль с высоким уровнем экспрессии NICD1 и DCLK1, обрабатывалась либо BMS-4 (5 мг / кг; per os), либо носителем. График показывает средний объем опухоли для пяти животных ± стандартное отклонение. Справа - срезы опухоли, полученные из модели ксенотрансплантата, обработанной либо BMS-4, либо носителем, окрашенным на NICD1 и DCLK1.

    Дополнительный рисунок 3 | Типичное окрашивание высокой экспрессии DCLK1 при плоскоклеточной карциноме полости рта (OSCC), плоскоклеточной карциноме ротоглотки (OPSCC) и плоскоклеточной карциноме гортани (LSCC).

    Дополнительная таблица 1 | В таблице суммированы значения IC50 для 7 клеточных линий HNSCC, обработанных увеличивающимися концентрациями LRRK2-IN-1.

    Ссылки

    1. Брей Ф., Ферли Дж., Сурджоматарам И., Сигель Р.Л., Торре Л.А., Джемаль А. Глобальная статистика рака 2018 г .: Глобальные оценки заболеваемости и смертности от 36 раковых заболеваний в 185 странах по всему миру. CA Cancer J Clin (2018) 68: 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    2. Hashibe M, Brennan P, Chuang SC, Boccia S, Castellsague X, Chen C, et al. Взаимодействие между употреблением табака и алкоголя и риском рака головы и шеи: объединенный анализ Международного консорциума по эпидемиологии рака головы и шеи. Биомаркеры эпидемиологии рака Предыдущее (2009) 18: 541–50. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0347

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3.Дайяни Ф., Этцель С.Дж., Лю М., Хо Ч.С., Липпман С.М., Цао А.С. Мета-анализ влияния вируса папилломы человека (ВПЧ) на риск рака и общую выживаемость при плоскоклеточных карциномах головы и шеи (HNSCC). Голова-шея Oncol (2010) 2:15. doi: 10.1186 / 1758-3284-2-15

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Chung CH, Parker JS, Karaca G, Wu J, Funkhouser WK, Moore D, et al. Молекулярная классификация плоскоклеточных карцином головы и шеи с использованием паттернов экспрессии генов. Cancer Cell (2004) 5: 489–500. DOI: 10.1016 / S1535-6108 (04) 00112-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Лоуренс М.С., Сугнез К., Лихтенштейн Л., Цибульскис К., Ландер Е., Габриэль С.Б. и др. Всесторонняя геномная характеристика плоскоклеточного рака головы и шеи. Nature (2015) 517: 576–82. DOI: 10.1038 / nature14129

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Агравал Н., Фредерик М.Дж., Пикеринг К.Р., Бетеговда С., Чанг К., Ли Р.Дж. и др.Секвенирование плоскоклеточного рака головы и шеи с помощью экзома выявляет инактивирующие мутации в NOTCh2. Наука (2011) 333: 1154–7. DOI: 10.1126 / science.1206923

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Lin PT, Gleeson JG, Corbo JC, Flanagan L, Walsh CA. DCAMKL1 кодирует протеинкиназу, гомологичную даблкортину, которая регулирует полимеризацию микротрубочек. J Neurosci (2000) 20: 9152–61. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.20-24-09152.2000

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10.Наканиши Ю., Сено Х., Фукуока А., Уэо Т., Ямага Ю., Маруно Т. и др. Dclk1 различает опухолевые и нормальные стволовые клетки в кишечнике. Нат Генет (2013) 45: 98–103. DOI: 10.1038 / ng.2481

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Бейли Дж. М., Альсина Дж., Рашид З. А., Макаллистер Ф. М., Фу Ю. Ю., Пленц Р. и др. DCLK1 отмечает морфологически отличную субпопуляцию клеток со свойствами стволовых клеток при преинвазивном раке поджелудочной железы. Гастроэнтерология (2014) 146: 245–56.doi: 10.1053 / j.gastro.2013.09.050

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Ge Y, Weygant N, Qu D, May R, Berry WL, Yao J, et al. Альтернативные варианты сращивания раковых стволовых клеток марки DCLK1 способствуют самовоспроизведению и устойчивости к лекарствам и могут быть нацелены на подавление опухолевых процессов при раке почки. Int J Cancer (2018) 143: 1162–75. doi: 10.1002 / ijc.31400

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Ку Д., Вейгант Н., Яо Дж., Чандракесан П., Берри В. Л., Мэй Р. и др.Сверхэкспрессия DCLK1-AL увеличивает инвазию опухолевых клеток, устойчивость к лекарственным средствам и активацию KRAS и может быть направлена ​​на подавление онкогенеза при раке поджелудочной железы. J Oncol (2019) 2019: 6402925–6402925. doi: 10.1155 / 2019/6402925

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Гао Т., Ван М., Сюй Л., Вэнь Т., Лю Дж., Ан Г. DCLK1 активируется и ассоциируется с метастазами и прогнозом при колоректальном раке. J Cancer Res Clin Oncol (2016) 142: 2131–40.doi: 10.1007 / s00432-016-2218-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Shafiei S, Kalantari E, Saeednejad Zanjani L, Abolhasani M, Asadi Lari MH, Madjd Z. Повышенная экспрессия DCLK1, нового предполагаемого создателя CSC, связана с агрессивностью опухоли и ухудшением выживаемости пациентов. С карциномами мочевого пузыря. Exp Mol Pathol (2019) 108: 164–72. doi: 10.1016 / j.yexmp.2019.04.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16.Kadletz L, Aumayr K, Heiduschka G, Schneider S, Enzenhofer E, Lill C. Сверхэкспрессия DCLK1 является прогностическим фактором рецидивирующего заболевания при злокачественных новообразованиях слюнных желез. Eur Arch Otorhinolaryngol (2017) 274: 467–75. doi: 10.1007 / s00405-016-4227-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Kadletz L, Thurnher D, Wiebringhaus R, Erovic BM, Kotowski U, Schneider S, et al. Роль маркера стволовых стволовых клеток Doublecortin-Like Kinase 1 в плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Oral Oncol (2017) 67: 109–18. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2017.02.007

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Кадлец Л., Кеннер Л., Вибрингхаус Р., Янк Б., Майер С., Гурнхофер Э. и др. Оценка маркера раковых стволовых клеток DCLK1 у пациентов с метастазами рака головы и шеи в лимфатические узлы. Патол - Res Pract (2019) 215: 152698. doi: 10.1016 / j.prp.2019.152698

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Изумченко Э., Сан К., Джонс С., Брайт М., Агравал Н., Кох В. и др. Мутации Notch2 являются движущими силами онкогенеза полости рта. Cancer Prev Res (Phila) (2015) 8: 277–86. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-14-0257

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Rettig EM, Chung CH, Bishop JA, Howard JD, Sharma R, Li RJ, et al. Расщепленный паттерн экспрессии NOTCh2 в плоскоклеточной карциноме головы и шеи связан с мутацией NOTCh2, статусом HPV и особенностями высокого риска. Cancer Prev Res (Филадельфия, Пенсильвания) (2015) 8: 287–95. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-14-0366

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Лю Й., Фергюсон Ф.М., Ли Л., Кульянин М., Миллс К.Э., Субраманиан К. и др. Набор инструментов по химической биологии для DCLK1 показывает связь с процессингом РНК. Cell Chem Biol (2020) 27: 1229–40. doi: 10.1016 / j.chembiol.2020.07.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. Субраманиам Д., Ангуло П., Поннурангам С., Дандавате П., Рамамурти П., Шринивасан П. и др.Подавление передачи сигналов STAT5 влияет на рост и выносливость остеосаркомы. Смерть клетки (2020) 11: 149. doi: 10.1038 / s41419-020-2335-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Short SP, Barrett CW, Stengel KR, Revetta FL, Choksi YA, Coburn LA, et al. Kaiso требуется для MTG16-зависимого воздействия на колит-ассоциированную карциному. Онкоген (2019) 38: 5091–106. doi: 10.1038 / s41388-019-0777-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25.Аладегбами Б., Бэррон Л., Бао Дж., Коласанти Дж., Эрвин С.Р., Уорнер Б.В. и др. Хищник, специфичный к эпителиальным клеткам, необходим для инициации иммунитета слизистой оболочки тонкого кишечника 2 типа. Sci Rep (2017) 7: 5580. doi: 10.1038 / s41598-017-06070-w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Чиаккьера Ф., Росси А., Джаммула С., Занотти М., Пасини Д. PRC2 сохраняет кишечных предшественников и ограничивает приверженность секреторной линии. EMBO J (2016) 35: 2301–14.doi: 10.15252 / embj.201694550

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. МакКинни В.П., Макинтайр Д.Д., Кармоди Т.Дж., Джозеф А. Сравнение курения ветеранов и не ветеранов. Представитель общественного здравоохранения (Вашингтон, округ Колумбия, (1997) 1974) 112: 212–7.

    Google Scholar

    28. Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: Анализ вариации набора генов для данных микрочипов и РНК-Seq. BMC Bioinf (2013) 14: 7. doi: 10.1186 / 1471-2105-14-7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Озеров И.В., Лежнина К.В., Изумченко Э., Артемов А.В., Мединцев С, Ванхаэлен К. и др. Анализ разложения сети активации пути In Silico (iPANDA) как метод развития биомаркеров. Нац Коммуна (2016) 7: 13427. doi: 10.1038 / ncomms13427

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Макарев Э., Шуберт А.Д., Канхеркар Р.Р., Лондон Н., Тека М., Озеров И. и др. In Silico Анализ ландшафта активации путей при плоскоклеточной карциноме полости рта и лейкоплакии полости рта. Cell Death Discov (2017) 3: 17022. DOI: 10.1038 / cddiscovery.2017.22

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Weygant N, Qu D, Berry WL, May R, Chandrakesan P, Owen DB, et al. Ингибитор киназы малых молекул LRRK2-IN-1 демонстрирует сильную активность против рака толстой кишки и поджелудочной железы посредством ингибирования даблкортин-подобной киназы 1. Mol Cancer (2014) 13: 103. doi: 10.1186 / 1476-4598-13-103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32.Патель О., Дай В., Ментцель М., Гриффин М. Д. В., Серинду Дж., Гей И. и др. Биохимические и структурные сведения о домене даблкортиноподобной киназы 1. Структура (2016) 24: 1550–61. doi: 10.1016 / j.str.2016.07.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Weygant N, Qu D, May R, Tierney RM, Berry WL, Zhao L, et al. DCLK1 представляет собой широко дисрегулируемую мишень против эпителиально-мезенхимального перехода, очаговой адгезии и стебля при светлоклеточной карциноме почек. Oncotarget (2015) 6: 2193–205. doi: 10.18632 / oncotarget.3059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Суребан С.М., Мэй Р., Вейгант Н., Ку Д., Чандракесан П., Баннерман-Менсон Э. и др. XMD8-92 ингибирует рост ксенотрансплантата опухоли поджелудочной железы через механизм , зависимый от DCLK1. Cancer Lett (2014) 351: 151–61. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.05.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Ли В., Чжоу И., Тан Дж., Вонг Н. К., Ян М., Тан Д. и др.Химиопротеомика выявляет антипролиферативный потенциал ингибитора киназы болезни Паркинсона LRRK2-IN-1 путем воздействия на белок PCNA. Мол Фармацевтика (2018) 15: 3252–9. doi: 10.1021 / acs.molpharmaceut.8b00325

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Deng X, Dzamko N, Prescott A, Davies P, Liu Q, Yang Q, et al. Характеристика селективного ингибитора киназы болезни Паркинсона LRRK2. Nat Chem Biol (2011) 7: 203–5. doi: 10.1038 / nchembio.538

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39.Чандракесан П., Яо Дж., Ку Д., Мэй Р., Вейгант Н., Дж. Й и др. Dclk1, маркер стволовых клеток опухоли, регулирует передачу сигналов в пользу выживания и самообновление опухолевых клеток кишечника. Mol Cancer (2017) 16:30. doi: 10.1186 / s12943-017-0594-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Wu X, Qu D, Weygant N, Peng J, Houchen CW. Маркер раковых стволовых клеток DCLK1 коррелирует с опухолевыми иммунными инфильтратами в микроокружении толстой кишки и аденокарциномы желудка. Раки (Базель) (2020) 12: 274. doi: 10.3390 / Cancers12020274

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Либерзон А., Биргер С., Торвальдсдоттир Х., Ганди М., Месиров Дж. П., Тамайо П. База данных молекулярных сигнатур (MSigDB) Коллекция наборов генов Hallmark. Cell Syst (2015) 1: 417–25. doi: 10.1016 / j.cels.2015.12.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Chandrakesan P, Panneerselvam J, Qu D, Weygant N, May R, Bronze MS, et al.Регуляторные роли Dclk1 в эпителиальном мезенхимальном переходе и раковых стволовых клетках. Дж. Канцерогенный мутаген (2016) 7: 257. doi: 10.4172 / 2157-2518.1000257

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Суребан С.М., Мэй Р., Мондалек Ф.Г., Ку Д., Поннурангам С., Пантазис П. и др. Доставка siDCAMKL-1 на основе наночастиц увеличивает количество микроРНК-144 и подавляет рост опухоли колоректального рака через механизм , зависящий от Notch-1. Дж. Нанобиотехнология (2011) 9:40.doi: 10.1186 / 1477-3155-9-40

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Като М., Като М. Интеграционные геномные анализы семейства HES / HEY: Notch-независимая транскрипция HES1, HES3-транскрипция в недифференцированных ES-клетках и Notch-зависимая транскрипция HES1, HES5, HEY1, HEY2, HEYL в тканях плода , Взрослые ткани или рак. Int J Oncol (2007) 31: 461–6. doi: 10.3892 / ijo.31.2.461

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Гавай А.В., Кеснель С., Норрис Д., Хан В.К., Гилл П., Шан В. и др.Открытие клинического кандидата BMS-4: мощного ингибитора Pan-Notch для лечения лейкемии и солидных опухолей. ACS Med Chem Lett (2015) 6: 523–7. doi: 10.1021 / acsmedchemlett.5b00001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Майер Х., Дитц А., Гевелке У., Хеллер У. Д., Вейдауэр Х. Табак и алкоголь и риск рака головы и шеи. Clin Investigator (1992) 70: 320–7. doi: 10.1007 / BF00184668

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49.Peitzsch C, Nathansen J, Schniewind SI, Schwarz F, Dubrovska A. Раковые стволовые клетки в плоскоклеточной карциноме головы и шеи: идентификация, характеристика и клиническое значение. Раки (Базель) (2019) 11: 212-8. DOI: 10.3390 / Cancers11050616

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Чжоу Б., Сунь К., Ху Х, Чжан Х, Цзоу Х, Фэн Й и др. MicroRNA-195 подавляет прогрессирование рака поджелудочной железы, воздействуя на Dclk1. Cell Physiol Biochem (2017) 44: 1867–81.doi: 10.1159 / 000485876

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Мохаммади Ю., Тавангар С.М., Саидиджам М., Амини Р., Этемади К., Карими Дермани Ф. и др. DCLK1 играет важную роль в опухолевых процессах колоректального рака посредством регуляции miR-200c. BioMed Pharmacother (2018) 103: 301–7. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.04.042

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Wu X, Ruan Y, Jiang H, Xu C. MicroRNA-424 ингибирует клеточную миграцию, инвазию и эпителиальный мезенхимальный переход путем подавления даблкортин-подобной киназы 1 в светлоклеточной карциноме яичников. Int J Biochem Cell Biol (2017) 85: 66–74. doi: 10.1016 / j.biocel.2017.01.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Vreugdenhil E, Engels B, Middelburg R, van Koningsbruggen S, Knol J, Veldhuisen B, et al. Множественные транскрипты, генерируемые геном DCAMKL, экспрессируются в гиппокампе крысы. Brain Res. Mol. Brain Res. (2001) 94: 67–74. doi: 10.1016 / S0169-328X (01) 00213-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55.Ведельд Х.М., Скотейм Р.И., Лоте Р.А., Линд Г.Е. Недавно предложенный маркер стволовых клеток рака кишечника DCLK1 является эпигенетическим биомаркером колоректального рака. Эпигенетика (2014) 9: 346–50. doi: 10.4161 / epi.27582

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. О’Коннелл М.Р., Саркар С., Лутра Г.К., Окугава Ю., Тояма И., Гаджар А.Х. и др. Эпигенетические изменения и использование альтернативных промоторов раком толстой кишки человека для экспрессии изоформ DCLK1: клиническое значение. Sci Rep (2015) 5: 14983. doi: 10.1038 / srep14983

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Лу Й., Маруяма Дж., Кувата К., Фукуда Х., Иваса Х., Аримото-Мацудзаки К. и др. Даблкортин-подобная киназа 1 нарушает репарацию ДНК и вызывает хромосомную нестабильность. Biochem Biophys Rep (2018) 16: 130–7. doi: 10.1016 / j.bbrep.2018.10.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Chandrakesan P, May R, Weygant N, Qu D, Berry WL, Sureban SM, et al.Клетки кишечного пучка регулируют опосредованную ATM реакцию на повреждение ДНК через Dclk1-зависимый механизм восстановления крипт после радиационного повреждения. Sci Rep (2016) 6: 37667. doi: 10.1038 / srep37667

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Ван Й.Л., Ли И., Ма Ю.Г., Ву, Вайоминг. DCLK1 способствует злокачественному прогрессированию рака молочной железы, регулируя сигнальный путь Wnt / β-катенин. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2019) 23: 9489–98. DOI: 10.26355 / eurrev_201911_19443

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Али Н., Нгуен С.Б., Чандракесан П., Вольф Р.Ф., Ку Д., Мэй Р. и др. Даблкортин-подобная киназа 1 способствует клоногенности гепатоцитов и онкогенному программированию посредством неканонического β-катенин-зависимого механизма . Sci Rep (2020) 10: 10578. doi: 10.1038 / s41598-020-67401-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Westphalen CB, Takemoto Y, Tanaka T., Macchini M, Jiang Z, Renz BW и др.Dclk1 определяет покоящиеся предшественники поджелудочной железы, которые способствуют вызванной травмой регенерации и опухолеобразованию. Cell Stem Cell (2016) 18: 441–55. doi: 10.1016 / j.stem.2016.03.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Лю В., Ван С., Сунь Ц., Ян З, Лю М., Тан Х. DCLK1 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через путь PI3K / Akt / NF-κb при колоректальном раке. Int J Cancer (2018) 142: 2068–79. doi: 10.1002 / ijc.31232

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63.Суребан С.М., Мэй Р., Ку Д., Вейгант Н., Чандракесан П., Али Н. и др. DCLK1 регулирует плюрипотентность и ангиогенные факторы с помощью микроРНК-зависимых механизмов при раке поджелудочной железы. PLoS One (2013) 8: e73940–0. doi: 10.1371 / journal.pone.0073940

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Cao Z, Weygant N, Chandrakesan P, Houchen CW, Peng J, Qu D. Пучок и маркер раковых стволовых клеток DCLK1: новая мишень для повышения противоопухолевого иммунитета в опухолевом микроокружении. Cancers (Базель) (2020) 12. doi: 10.3390 / Cancers12123801

    PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Ку Д., Мэй Р., Сурбан С.М., Вейгант Н., Чандракесан П., Али Н. и др. Ингибирование передачи сигналов Notch снижает количество выживших эпителиальных стволовых клеток Dclk1 + Reserve Crypt после лучевой травмы. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2014) 306: G404–11. doi: 10.1152 / ajpgi.00088.2013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66.Кунце Б., Миддельхофф М., Маурер Х.С., Агибалова Т., Ананд А., Бюрер А.М. и др. Передача сигналов Notch способствует развитию метаплазии Барретта из Dclk1-положительных клеток эпителиального пучка слизистой оболочки желудка мышей. Sci Rep (2021) 11: 4509. doi: 10.1038 / s41598-021-84011-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Ахмед I, Рой BC, Raach RT, Owens SM, Xia L, Anant S и др. Кишечная инфекция в сочетании с ингибированием хронического пути Notch изменяет состав слизи толстой кишки, что приводит к дисбактериозу, нарушению барьера и колиту. PLoS One (2018) 13: e0206701. doi: 10.1371 / journal.pone.0206701

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Сан В., Гайкалова Д.А., Очс М.Ф., Мамбо Э., Арнаутакис Д., Лю Й. и др. Активация пути NOTCH при раке головы и шеи. Cancer Res (2014) 74: 1091–104. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1259

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Ferguson FM, Nabet B, Raghavan S, Liu Y, Leggett AL, Kuljanin M, et al.Открытие селективного ингибитора даблкортиноподобной киназы 1. Nat Chem Biol (2020) 16: 635–43. doi: 10.1038 / s41589-020-0506-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    (PDF) Передача сигналов Notch стимулирует развитие метаплазии Барретта из Dclk1-положительных эпителиальных клеток пучка слизистой оболочки желудка мышей

    

    Scientic Reports | (2021) 11: 4509 | 

    www.nature.com / Scientificreports /

    14. Gerbe, F. et al. Кишечные эпителиальные tu-клетки инициируют иммунитет слизистой оболочки 2 типа к паразитам-гельминтам. Природа 529, 226–230. https: //

    doi. org / 10. 1038 / natur e16527 (2016).

    15. Howitt, M. R. et al. Клетки Tu, вкусовые хемосенсорные клетки, организуют иммунитет к паразитам 2 типа в кишечнике. Наука https: // doi. org /

    10. 1126 / scien ce. aaf16 48 (2016).

    16. Wilen, C. B. et al. Тропизм к tu-клеткам определяет иммунное стимулирование патогенеза норовируса.Наука 360, 204–208. https: //

    doi. org / 10. 1126 / scien ce. aar37 99 (2018).

    17. Middelho, M. et al. Prox1-положительные клетки контролируют и поддерживают холинергическую нишу кишечного эпителия мышей. Nat. Commun.

    11, 111. https: // doi. org / 10. 1038 / s41467-019-13850-7 (2020).

    18. Gerbe, F. et al. Определенные потребности ATOh2 и Neurog3 определяют клетки tu как новый тип секреторных клеток в эпителии кишечника.

    J. Cell Biol.192, 767–780. https: // doi. org / 10. 1083 / jcb. 20101 0127 (2011).

    19. Middelho, M. et al. Tu-клетки, экспрессирующие Dclk1: критические модуляторы кишечной ниши ?. Gastrointestinal Liver Physiol. 313,

    G285 – G299. https: // doi. org / 10. 1152 / ajpgi. 00073. 2017 (2017).

    20. Bailey, J.M. et al. DCLK1 отмечает морфологически отличную субпопуляцию клеток со свойствами стволовых клеток при преинвазивном раке поджелудочной железы

    . Гастроэнтерология 146, 245–256.https: // doi. org / 10. 1053 / j. гастро. 2013. 09. 050 (2014).

    21. Hayakawa, Y. et al. Фактор роста нервов способствует онкогенезу желудка за счет аберрантной холинергической передачи сигналов. Cancer Cell 31,

    21–34. https: // doi. org / 10. 1016 / j. ccell. 2016. 11. 005 (2017).

    22. Westphalen, C. B. et al. Долгоживущие кишечные tu-клетки служат клетками, инициирующими рак толстой кишки. J. Clin. Расследование. https: // doi. org / 10.

    1172 / JCI73 434 (2014).

    23.Chandrakesan, P. et al. DCLK1 способствует росту опухолей кишечника за счет усиления плюрипотентности и эпителиального мезенхимального перехода. Oncotarget 5, 9269–9280. https: // doi. org / 10. 18632 / oncot arget. 2393 (2014).

    24. Hampel, F. et al. CD19-независимая инструкция развития B-клеток маргинальной зоны мышей посредством конститутивной передачи сигналов Notch3.

    Кровь 118, 6321–6331. https: // doi. org / 10. 1182 / blood- 2010-12-325944 (2011).

    25. Бессериас, В.и другие. Иерархия взаимодействий Notch-Delta, способствующих приверженности и созреванию клонов Т-клеток. J. Exp. Med. 204,

    331–343. https: // doi. org / 10. 1084 / jem. 20061 442 (2007).

    26. Huh, W. J. et al. Тамоксифен вызывает быструю обратимую атрофию и метаплазию желудка мышей. Гастроэнтерология 142, 21–24.

    https: // doi. org / 10. 1053 / j. гастро. 2011. 09. 050 (2012).

    27. Haber, A. L. et al. Одноклеточное исследование эпителия тонкой кишки.Nature 551, 333–339. https: // doi. org / 10. 1038 / natur e24489

    (2017).

    28. Демитрак, Э. С. и Самуэльсон, Л. К. Нотч как драйвер пролиферации эпителиальных клеток желудка. Cell Mol. Гастроэнтерол. Гепатол. 3,

    323–330. https: // doi. org / 10. 1016 / j. jcmgh. 2017. 01. 012 (2017).

    29. Fitzgerald, R.C. et al. Воспалительный градиент в пищеводе Барретта: последствия для осложнений заболевания. Кишечник 51, 316–322.

    https: // doi. org / 10.1136 / гут. 51.3. 316 (2002).

    30. Miele, L. Notch сигнализация. Clin. Cancer Res. 12, 1074–1079. https: // doi. org / 10. 1158 / 1078-0432. CCR-05-2570 (2006).

    31. VanDussen, K. L. et al. Передача сигналов Notch модулирует пролиферацию и дифференциацию столбчатых стволовых клеток кишечных крипт.

    Развитие 139, 488–497. https: // doi. org / 10. 1242 / dev. 070763 (2012).

    32. Menke, V. et al. Превращение метапластического эпителия Барретта в постмитотические бокаловидные клетки путем ингибирования гамма-секретазы.Дис.

    Модель мех. 3, 104–110. https: // doi. орг / 10. 1242 / дмм. 003012 (2010).

    33. Yuan, X. et al. Передача сигналов Notch: новая терапевтическая мишень для лечения рака. Cancer Lett. 369, 20–27. https: // doi. org / 10.

    1016 / j. канлет. 2015. 07. 048 (2015).

    34. Van Es, J.H. et al. Передача сигналов Wnt индуцирует созревание клеток Панета в кишечных криптах. Nat. Cell Biol. 7, 381–386. https: // doi. org /

    10. 1038 / ncb12 40 (2005).

    35.Андреу П. и др. Ограниченная криптами пролиферация и приверженность клону клеток Панета после потери Apc в кишечнике мыши.

    Развитие 132, 1443–1451. https: // doi. org / 10. 1242 / dev. 01700 (2005).

    36. Leushacke, M. et al. Главные клетки, экспрессирующие Lgr5, управляют регенерацией эпителия и раком в кислородном желудке. Nat. Cell Biol. 19,

    774–786. https: // doi. org / 10. 1038 / ncb35 41 (2017).

    37. Nakanishi, Y. et al. Dclk1 различает опухолевые и нормальные стволовые клетки кишечника.Nat. Genet. 45, 98–103. https: // doi.

    орг / 10. 1038 / нг. 2481 (2013).

    38. Demitrack, E. S. et al. Передача сигналов Notch регулирует функцию стволовых клеток LGR5 антрального отдела желудка. EMBO J. 34, 2522–2536. https: // doi. org /

    10. 15252 / embj. 20149 0583 (2015).

    39. Huang, T. et al. Рецепторы NOTCH при раке желудка и других видах рака желудочно-кишечного тракта: онкогены или опухолевые супрессоры ?. Мол. Рак

    15, 80. https: // doi. org / 10. 1186 / s12943-016-0566-7 (2016).

    40. Muncan, V. et al. Быстрая потеря кишечных крипт при условной делеции гена-мишени Wnt / Tcf-4 c-Myc. Мол. Клетка. Биол. 26,

    8418–8426. https: // doi. org / 10. 1128 / MCB. 00821-06 (2006).

    41. Hirata, A. et al. Дозозависимые роли канонической передачи сигналов Wnt в образовании крипт de novo и свойствах клеточного цикла эпителия толстой кишки

    . Развитие 140, 66–75. https: // doi. org / 10. 1242 / dev. 084103 (2013).

    42.Миллс, Дж. К. и Сансом, О. Дж. Резервные стволовые клетки: Дифференцированные клетки перепрограммируются, чтобы подпитывать восстановление, метаплазию и неоплазию в желудочно-кишечном тракте взрослых

    . Sci. Сигнал 8, 8. https: // doi. org / 10. 1126 / scisi gnal. aaa75 40 (2015).

    43. Willet, S. G. et al. Регенеративная пролиферация дифференцированных клеток при mTORC1-зависимом палигенозе. EMBO J. 37, 7. https: // doi.

    org / 10. 15252 / embj. 20179 8311 (2018).

    44. Ma, J. et al. Мишень рапамицина у млекопитающих регулирует дифференциацию клеток мыши и человека посредством каскада STAT3 / p63 / Jagged / Notch

    .J. Clin. Расследование. 120, 103–114. https: // doi. org / 10. 1172 / JCI37 964 (2010).

    45. Carulli, A.J. et al. Notch-рецепторная регуляция гомеостаза кишечных стволовых клеток и регенерации крипт. Dev. Биол. 402, 98–108.

    https: // doi. org / 10. 1016 / j. ydbio. 2015. 03. 012 (2015).

    46. Ross-Innes, C. S. et al. Секвенирование всего генома позволяет по-новому взглянуть на клональную архитектуру пищевода Барретта и аденокарциному пищевода

    . Nat. Genet.47, 1038–1046. https: // doi. org / 10. 1038 / нг. 3357 (2015).

    47. Pastula, A. et al. Трехмерная культура органоидов желудочно-кишечного тракта в сочетании с нервами или бробластами: метод

    характеризует нишу стволовых клеток желудочно-кишечного тракта. Stem Cells Int. 2016, 3710836. https: // doi. org / 10. 1155/2016/37108 36 (2016).

    48. McCallum, S. et al. Кишечная глия как источник нейральных предшественников у взрослых зебраша. Элиф https: // doi. org / 10. 7554 / eLife.56086 (2020).

    49. Morrison, S.J. et al. Временная активация Notch инициирует необратимый переход от нейрогенеза к глиогенезу с помощью стволовых клеток нервного гребня

    . Cell 101, 499–510. https: // doi. org / 10. 1016 / s0092-8674 (00) 80860-0 (2000).

    50. Хасс Н., Шварценбахер К. и Бреер Х. Кластер экспрессирующих густдуцин клеток в желудке мыши, связанный с двумя различными популяциями

    энтероэндокринных клеток. Histochem. Cell Biol. 128, 457–471.https: // doi. org / 10. 1007 / s00418-007-0325-3 (2007).

    51. Sato, A. Tu cells. Анат. Sci. Int. 82, 187–199. https: // doi. org / 10. 1111 / j. 1447 - 073X. 2007. 00188.x (2007).

    52. Hoover, B. et al. Наноструктура кишечных опухолевых клеток в 3D. Sci. Rep. 7, 1652. https: // doi. org / 10. 1038 / s41598-017-01520-x (2017).

    53. Bezencon, C. et al. Клетки кишечника мышей, экспрессирующие Trpm5, в основном являются щеточными клетками и экспрессируют маркеры нейрональных и inam-

    маточных клеток.J. Comp. Neurol. 509, 514–525. https: // doi. org / 10. 1002 / cne. 21768 (2008).

    54. Zhang, T. et al. Нацеленность на управляемый СОХ1 / 2 путь тромбоксана A2 подавляет развитие пищевода Барретта и адено-

    карциномы пищевода. EBioMedicine 49, 145–156. https: // doi. org / 10. 1016 / j. Эбиом. 2019. 10. 038 (2019).

    55. Karstens, K. F. et al. Противовоспалительная микросреда аденокарцином пищевода отрицательно влияет на выживаемость. Рак

    Immunol.. Immunother. 69, 1043–1056. https: // doi. org / 10. 1007 / s00262-020-02517-8 (2020).

    Содержимое предоставлено Springer Nature, применяются условия использования. Права защищены

    Женщин не «обманом заставляют» курить красивой упаковкой

    WATCH OUT, курящие женщины. Возможно, вы этого не знаете (вы почти наверняка не знаете, потому что вами так легко манипулировать и все такое), но вас обманом заставили выкурить эту сигарету в руке злые эксперты по брендингу, заманив вас красивой упаковкой.

    Дело не в том, что вам нравится курить; вам нравится хит, и вы можете найти такие вещи, как вкус и содержание никотина. Нет, тебе в основном нравится красивая коробка, и ты боишься, что если бросишь курить, то поправишься и станешь менее интересным.

    Две недели назад был опубликован отчет с призывом принять меры по сокращению числа курящих ирландских женщин в результате новостей о том, что больше ирландских женщин умирает от рака легких, чем рака груди.В отчете делается попытка выяснить, почему курят такое большое количество женщин, и что можно сделать для решения этой проблемы.

    Тревожные стереотипы

    Все очень похвально и достойно, можно сказать. Однако при чтении отчета со страниц начинают слетать тревожные стереотипы. Согласно отчету, табачные компании работают с маркетологами и торговыми марками над разработкой упаковки, специально предназначенной для женщин, и женщины не могут сопротивляться. Что нормально; мужчины одинаково нацелены на потребителей во всех сферах рынка.Проблема начинается, когда нам говорят, что женщины считают, что красивая упаковка сводит на нет риски для здоровья, связанные с курением. Согласно отчету, «женщины думают, что пачки светлых тонов более элегантны, женственны и менее вредны».

    Теперь, как бывший курильщик, я нахожу это заявление не чем иным, как оскорблением, потому что покровительство лобби по борьбе с курением так же раздражает, как и покровительство со стороны курительного лобби. Такое утверждение изображает женщин мелкими сороками, лишенными способности выбирать курить по какой-либо другой причине, кроме того, что коробки милые.Если бы все сигареты были завернуты в большой красный бант, это не повлияло бы на мое решение начать курить. Точно так же, если бы все сигареты были проданы по двадцать незакрепленных сигарет в коричневом бумажном пакете, это все равно не побудило бы меня бросить курить.

    Я люблю привлекательные вещи так же, как и другие люди, но я не дурак. Я могу быть женщиной, но знаю, что сигареты опасны для здоровья. Коробка пастельных тонов не меняет ни моих познаний в науке, ни моего осознания собственного тела и того факта, что, да, вау, возможно, эти сигареты и заставляют меня затаить дыхание.Вам не нужно махать перед моими глазами «элегантной» коробкой, как волшебной палочкой, чтобы я сказал: «Ой, подождите, нет, они розовые? Тогда это нормально, они не могут быть плохими для меня ».

    Нажать курильщика на карман

    Женщин судят по внешности таким образом, что большинство мужчин сочло бы их непонятными, но хуже всего то, что женщины часто нападают друг на друга и поддаются такой покровительственной ерунде, что внешний вид так важен для женщин. Мы не можем позволить себе равнодушно и небрежно относиться к выдвигаемым гипотезам.Запрет на курение, отмена пачек по несколько штук и ежегодное удорожание - все это способствует снижению уровня курения. Эти меры работают, потому что они нацелены на всех курильщиков именно там, где им больно: их карман и фактор удобства.

    Платить почти десять евро за упаковку, чтобы выйти из тёплого паба и постоять на морозе, чтобы получить лекарство, - это большая часть причин, по которым люди бросают курить. Курильщиками являются курящие мужчины или женщины. Возможно, упаковка будет актуальна для девочек-подростков, которые никогда не курили.Но это в равной степени относится и к мальчикам! Потому что самцы этого вида тоже любят упаковку и привлекательные товары. По крайней мере, мне так сказали. Вы не поверите, но женщины часто отвергают рекламу. Мы действительно способны на это.

    В отчете говорится, что, хотя ирландские женщины чаще, чем ирландские мужчины, имеют квалификацию третьего уровня, «женщины также с большей вероятностью будут иметь неполный рабочий день или ненадежную работу, с большей вероятностью будут страдать от стресса и иметь меньше возможностей в работать и брать на себя большие объемы неоплачиваемой работы, связанной с низким статусом и низкой самооценкой, истощением и депрессией.Это (sic) возвращает нас к эмоциональной работе и проблемам с психическим здоровьем женщин, а также к курению ». Правильно, дамы. Вы не только не можете устоять перед соблазном маркетинга, но и тщетно пытаетесь справиться с тем, что жизнь бросает в вашу слабую женскую сущность. Слава богу, у тебя есть эти красивые пачки сигарет, чтобы подбодрить тебя!

    # Открытая журналистика Нет новостей - плохие новости Поддержите журнал

    Ваши взносов помогут нам продолжить рассказывать истории, которые важны для вас

    Поддержите нас сейчас

    Понятие «женская истерия»

    Безусловно, все вещи, перечисленные в приведенном выше утверждении, влияют на женщин (и мужчин, я могу добавить), но то, как это переходит от работы неполный рабочий день к депрессии в одном предложении, ошеломляет.Следуя этому анализу, женщина думает: «У меня низкая самооценка, потому что я трачу дни, жертвуя своими потребностями, чтобы помочь другим - это заставляет меня медленно покончить с собой, выкуривая красивые упакованные сигареты». Альтруизм или самопожертвование считается благородным и инстинктивным для женщин.

    Точно так же, даже в мире, где женщины поднимаются до властных и влиятельных постов, понятие женской истерии по-прежнему коварно укоренилось во всех сферах нашей культуры и общества, часто самими женщинами.Феминистки второй волны, такие как Бетти Френдан и Жермен Грир, восстали против основного образа женщин как бескорыстных, плачущих, легкомысленных карикатур, осуждая его как унижающее достоинство и покровительственное отношение.

    Если есть меры, которые уменьшают число мужчин и женщин, умирающих от рака легких, тогда отлично, и исследования всегда важны и обычно ценны. Но, пожалуйста, давайте перестанем превращать женщин в легкомысленных головорезов. Мы не трусливые фиалки. Нас не заставили курить злые люди или еще более злые корпорации.Мы курим, потому что нам это нравится, и бросаем, потому что хотим.

    Ирландские женщины из всех социальных групп - умная, проницательная и разнообразная группа. Их нельзя и не следует сводить к разрушительным стереотипам, не больше, чем следует мужчинам. Лично я люблю хитрость, консьюмеризм и бегство от реальности так же, как и другие люди, и я поддерживаю ценную работу, проделанную медицинскими аналитиками, но я категорически отвергаю предположение, что мой пол является ограничивающим фактором в моей способности сказать «нет». Ни к чему.

    Нуала Уолш - политический исследователь и кандидат наук, специализирующаяся на политической философии, Дублинского университетского колледжа.

    DCLK1 отмечает морфологически отличную субпопуляцию клеток со свойствами стволовых клеток при преинвазивном раке поджелудочной железы


    Приобретенная устойчивость к метформину в клетках рака молочной железы запускает перепрограммирование транскриптома в направлении метастатического стволоподобного профиля, связанного с деградомом.
    Кристина Оливерас-Феррарос, Алехандро Васкес-Мартин, +6 авторов, Элизабет Куйас, Бруна Короминас-Фаха, Эстер Родригес-Гальего, Сальвадор Фернандес-Арройо, Бегонья Мартин-Кастильо, Хорхе Ховен, Хавьер А Менендес. меньше
    Cell Cycle, 21 февраля 2014 г .; 13 (7). PMID: 24553122 Бесплатная статья PMC.
    Тайна происхождения и неожиданная судьба опухолей поджелудочной железы.
    Дженнифер М. Бейли, Кэтлин Э. Дельджорно, Ховард С. Кроуфорд.
    Канцерогенез, 4 марта 2014 г .; 35 (7). PMID: 24583923 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Факторы эмбриональных стволовых клеток и рак поджелудочной железы.
    Марта Эррерос-Вильянуэва, Луис Буханда, Даниэль Д. Билладо, Цзинь-Сан Чжан.
    World J Gastroenterol, 8 марта 2014 г .; 20 (9). PMID: 24605024 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Куркумин способствует аутофагическому выживанию подмножества стволовых клеток рака толстой кишки, которые уничтожаются DCLK1-миРНК.
    Карла Кантара, Малани О'Коннелл, +3 автора, Шубхашиш Саркар, Стефани Мойя, Роберт Ульрих, Помила Сингх. менее
    Cancer Res, 2014 15 марта; 74 (9). PMID: 24626093 Бесплатная статья PMC.
    От крыльев мух до целенаправленных методов лечения рака: столетний юбилей передачи сигналов Notch.
    Панайотис Нтзиахристос, Цзин Шан Лим, Жюльен Сейдж, Яннис Айфантис.
    Cancer Cell, 22 марта 2014 г .; 25 (3). PMID: 24651013 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Онкогенный Kras активирует гематопоэтическую ось передачи сигналов IL-17 при преинвазивной неоплазии поджелудочной железы.
    Флоренсия Макаллистер, Дженнифер М. Бейли, +15 авторов, Джаниветт Альсина, Кристофер Дж. Ниршл, Раджни Шарма, Хонни Фан, Яник Раттиган, Джеффри К. Рузер, Рачана Х. Ланкапалли, Хао Чжан, Элизабет М. Джаффи, Чарльз Грейз Дрейк, Анирбан Майтра, Джей К. Коллс, Синтия Л. Сирс, Дрю М. Пардолл, Стивен Д. Лич.меньше
    Cancer Cell, 2014 16 мая; 25 (5). PMID: 24823639 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    Низкомолекулярный ингибитор киназы LRRK2-IN-1 демонстрирует мощную активность против рака прямой и поджелудочной железы за счет ингибирования двойной кортин-подобной киназы 1.
    Натаниэль Вейгант, Донгфенг Ку, +7 авторов, Уильям Л. Берри, Рэндал Мэй, Партасарати Чандракесан, Дэниел Б. Оуэн , Шрипати М. Суребан, Наушад Али, Ральф Янкнехт, Кортни В. Хоучен.менее
    Mol Cancer, 3 июня 2014 г .; 13. PMID: 24885928 Бесплатная статья PMC.
    Ингибитор CREB-связывающего белка ICG-001 подавляет рост рака поджелудочной железы.
    Майкл Д. Аренсман, Донателло Телеска, +4 автора, Анна Р. Лэй, Кэтлин М. Кершоу, Наньпин Ву, Тимоти Р. Донахью, Дэвид В. Доусон. меньше
    Mol Cancer Ther, 2 августа 2014 г .; 13 (10). PMID: 25082960 Бесплатная статья PMC.
    Раковые стволовые клетки: участие в патогенезе рака поджелудочной железы и перспективы лечения рака.
    Cristiana Pistol Tanase, Ana Iulia Neagu, +5 авторов, Laura Georgiana Necula, Cristina Mambet, Ana-Maria Enciu, Bogdan Calenic, Maria Linda Cruceru, Radu Albulescu. меньше
    World J Gastroenterol, 2014 26 августа; 20 (31). PMID: 25152582 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    DCLK1 способствует росту опухолей кишечника за счет усиления плюрипотентности и эпителиального мезенхимального перехода.
    Партхасарати Чандракесан, Натаниэль Вейгант, +7 авторов, Рэндал Мэй, Дунфенг Ку, Хариша Р. Чинталапалли, Шрипати М. Суребан, Наушад Али, Стэн А. Лайтфут, Шахид Умар, Кортни У Хоучен.меньше
    Oncotarget, 2014 12 сен; 5 (19). PMID: 25211188 Бесплатная статья PMC.
    Характеристика стволовых клеток в мукоэпидермоидной опухоли трахеи у детей.
    Мей Линг Лим, Брэндон Ник Серн Оои, +22 автора, Филипп Юнгеблут, Себастьян Сьёквист, Изабель Халтман, Грег Лемон, Илва Густафссон, Юрате Асмундссон, Сильвия Байгера, Ияд Дуаги, Ирина Гилевич, Алина Антониус Корниус, Йоха Родригес, Джанри Лим, Агне Лиден, Магнус Норденшельд, Эврен Аличи, Дункан Бейкер, Кристиан Унгер, Том Люедде, Иван Васильев, Хосе Инсунза, Ларс Арлунд-Рихтер, Паоло Маккиарини.меньше
    PLoS One, 18 сентября 2014 г .; 9 (9). PMID: 25229469 Бесплатная статья PMC.
    Стволовые клетки метастатического рака: от концепции к терапии.
    Вэнь-Тин Ляо, Я-Пин Е, +2 автора, Юн-Цзянь Дэн, Сю-Ву Бянь, Янь-Цин Дин. меньше
    Am J стволовых клеток, 19 сентября 2014 г .; 3 (2). PMID: 25232505 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    PI3K-регуляция RAC1 необходима для индуцированного KRAS канцерогенеза поджелудочной железы у мышей.
    Чиа-Йен Си Ву, Эйлин С. Карпентер, +10 авторов, Кеннет К. Такеучи, Кристофер Дж. Халбрук, Луиза В. Певерли, Гарольд Бьен, Джейсон Си Холл, Кэтлин Э. Делджорно, Дебджани Пал, Ян Сонг, Чанджуан Ши, Ричард З Лин , Говард Кроуфорд. меньше
    Гастроэнтерология, 2014 15 окт .; 147 (6). PMID: 25311989 Бесплатная статья PMC.
    Методы обнаружения циркулирующих раковых стволовых клеток (CCSC) как новый подход к диагностике рецидива / метастазирования рака толстой кишки.
    Карла Кантара, Малани Равае О'Коннелл, +4 автора, Гуриндер Лутра, Аакаш Гаджар, Шубхашиш Саркар, Роберт Лео Ульрих, Помила Сингх. меньше
    Lab Invest, 2014 28 окт .; 95 (1). PMID: 25347154 Бесплатная статья PMC.
    Ацетилирование α-тубулина, повышенное в метастатических и базальных клетках рака молочной железы, способствует формированию микротентаклей, адгезии и инвазивной миграции.
    Аманда Э. Боггс, Микеле И. Витоло, +8 авторов, Ребекка А. Уиппл, Моника С. Шарпантье, Ольга Г. Голубева, Ольга Б. Иоффе, Кимберли С. Таттл, Яна Слович, Йилинг Лу, Гордон Б. Миллс, Стюарт С. Мартин.меньше
    Cancer Res, 2014 17 декабря; 75 (1). PMID: 25503560 Бесплатная статья PMC.
    DCLK1 представляет собой широко дисрегулируемую мишень против эпителиально-мезенхимального перехода, фокальной адгезии и стволовости при светлоклеточном раке почек.
    Натаниэль Вейгант, Дунфенг Ку, +12 авторов, Рэндал Мэй, Райан М. Тирни, Уильям Л. Берри, Личао Чжао, Света Агарвал, Партасарати Чандракесан, Хариша Р. Чинталапалли, Николас Т. Мерфи, Джеймс Д. Ли, Шрипати М. Шлосербан, Майкл Дж. , Джеймс Дж. Томасек, Кортни В. Хоучен.меньше
    Oncotarget, 22 января 2015 г .; 6 (4). PMID: 25605241 Бесплатная статья PMC.
    Даблкортин-подобная киназа 1 серологически повышена в аденокарциноме протока поджелудочной железы и широко экспрессируется на циркулирующих опухолевых клетках.
    Донфенг Цюй, Джереми Джонсон, +18 авторов, Партасарати Чандракесан, Натаниэль Вейгант, Рэндал Мэй, Николь Айелло, Эндрю Рим, Личао Чжао, Вэй Чжэн, Стэнли Лайтфут, Шубхам Пант, Джереми Ирван, Рассел Постир, Джеймс Хокер, Джеймс Хокер , Наушад Али, Шрипати М. Суребан, Гуанью Ан, Майкл Дж. Шлоссер, Бен Стангер, Кортни В. Хоучен.меньше
    PLoS One, 28 февраля 2015 г .; 10 (2). PMID: 25723399 Бесплатная статья PMC.
    Нацеливание на панкреатит блокирует стволовые клетки, инициирующие опухоль, и прогрессирование рака поджелудочной железы.
    Альтаф Мохаммед, Навина Б. Джанакирам, +12 авторов, Венкатешвар Мадка, Мисти Брюэр, Ребекка Л. Ричи, Стэн Лайтфут, Гаурав Кумар, Майкл Садеги, Джаган Мохан Р. Патлолла, Хироши Ямада, Зобейда Круз-Мэй Монсеррейт, Рэндал Хушен, Вернон Э. Стил, Чинталапалли В. Рао.меньше
    Oncotarget, 2015 25 апр; 6 (17). PMID: 259 Бесплатная статья PMC.
    Новые сведения о стволовых клетках рака поджелудочной железы.
    Чинталапалли В Рао, Альтаф Мохаммед.
    World J Stem Cells, 29 апреля 2015 г .; 7 (3). PMID: 25

    2 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.

    Комбинированная терапия рака поджелудочной железы с использованием миметика Bh4 и синтетического тетрациклина.
    Бриджит А. Куинн, Рупеш Даш, +8 авторов, Сиддик Саркар, Белал Азаб, Правин Бхуопати, Свадеш К. Дас, Луни Эмдад, Джун Вэй, Маурицио Пеллеккья, Девананд Саркар, Пол Б. Фишер. менее
    Cancer Res, 3 июня 2015 г .; 75 (11). PMID: 26032425 Бесплатная статья PMC.
    Стволовые клетки рака поджелудочной железы.
    Я-Юнь Чжу, Чжоу Юань.
    Am J Cancer Res, 2015 6 июня; 5 (3). PMID: 26045976 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Резервные стволовые клетки: дифференцированные клетки перепрограммируются для восстановления, метаплазии и неоплазии во взрослом желудочно-кишечном тракте.
    Джейсон С. Миллс, Оуэн Дж. Сансом.
    Sci Signal, 16 июля 2015 г .; 8 (385). PMID: 26175494 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Ацетилирование тубулина: ответственные ферменты, биологические функции и болезни человека.
    Линь Ли, Сян-Цзяо Ян.
    Cell Mol Life Sci, 1 августа 2015 г .; 72 (22). PMID: 26227334
    Часто цитируется. Рассмотрение.
    Регулирование miRNA с помощью агентов, нацеленных на маркеры стволовых клеток опухоли DCLK1, MSI1, LGR5 и BMI1.
    Sripathi M Sureban, Dongfeng Qu, Courtney W Houchen.
    Curr Pharmacol Rep, 15 сентября 2015 г .; 1 (4). PMID: 26366338 Бесплатная статья PMC.
    Эпигенетические изменения и использование альтернативных промоторов раком толстой кишки человека для экспрессии изоформ DCLK1: клиническое значение.
    Малани Р. О'Коннелл, Шубхашиш Саркар, +6 авторов, Гуриндер К. Лутра, Йошинага Окугава, Юджи Тояма, Аакаш Х. Гаджар, Суймин Цю, Аджай Гоэль, Помила Сингх. меньше
    Sci Rep, 2015 Oct 09; 5. PMID: 26447334 Бесплатная статья PMC.
    Краткий обзор современного понимания стволовых клеток рака поджелудочной железы.
    Арокия Приянка Ваз, Мурти П Поннусами, Партасарати Сешачарюлу, Суриндер К. Батра.
    J Cancer Stem Cell Res, 2014 01 января; 2. PMID: 26451384 Бесплатная статья PMC.
    Молекулярные пути: новые соображения по передаче сигналов при нацеливании на баланс цитоскелета для уменьшения роста опухоли.
    Кристи Р. Чакрабарти, Линдси Хесслер, Лехана Бхандари, Стюарт С. Мартин.
    Clin Cancer Res, 2015, 16 октября; 21 (23). PMID: 26463706 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Мутации p53 взаимодействуют с онкогенным Kras, способствуя развитию аденокарциномы из протоковых клеток поджелудочной железы.
    Дж. М. Бейли, А. М. Хендли, +8 авторов, К. Дж. Лафаро, М. А. Пруски, Н. С. Джонс, Дж. Альсина, М. Юнес, А. Майтра, Ф. Макалистер, К. А. Якобуцио-Донахью, С. Д. Лич. менее
    Онкоген, 26 ноября 2015 г .; 35 (32). PMID: 265
    Экспрессия двойной кортин-подобной киназы 1 связана с раком груди с нейроэндокринной дифференцировкой.
    Ю-Хун Лю, Джулия И С Цанг, +6 авторов, Юн-Би Ни, Тазин Хлаинг, Сиу-Ки Чан, Куи-Фат Чан, Чун-Вай Ко, С Шафак Муджтаба, Гэри М Цзе.меньше
    Oncotarget, 2 декабря 2015 г .; 7 (2). PMID: 26621833 Бесплатная статья PMC.
    Высокая экспрессия предполагаемого маркера раковых стволовых клеток, DCLK1, в ректальных нейроэндокринных опухолях.
    Й У Икэзоно, Хиронори Кога, +10 авторов, Мицухико Абэ, Дзюн Акиба, Акихико Кавахара, Такафуми Ёсида, Тору Накамура, Хидеки Ивамото, Хирохиса Яно, Масаоши Каге, Мичио Сата, Осаму Цурута, Такафуми. меньше
    Oncol Lett, 2 декабря 2015 г .; 10 (4).PMID: 26622789 Бесплатная статья PMC.
    Хиномицин А нацелен на сигнальный путь Notch в стволовых клетках рака поджелудочной железы.
    Sivapriya Ponnurangam, Prasad R Dandawate, +14 авторов, Animesh Dhar, Ossama W. Tawfik, Rajashri R. Parab, Prabhu Dutt Mishra, Prafull Ranadive, Rajiv Sharma, Girish Mahajan, Shahid Umar, Scott J Weir, Aravind Suir Субхаш Б. Падхай, Арун Балакришнан, Шрикант Анант, Дхармалингам Субраманиам.меньше
    Oncotarget, 2015 18 декабря; 7 (3). PMID: 26673007 Бесплатная статья PMC.
    Регулирование клеточной идентичности при раке.
    Нилотпал Рой, Матиас Хеброк.
    Dev Cell, 26 декабря 2015 г .; 35 (6). PMID: 26702828 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Доминирующая экспрессия DCLK1 в стволовых клетках рака поджелудочной железы человека ускоряет инвазию и метастазирование опухоли.
    Хиромицу Ито, Синдзи Танака, +11 авторов, Ёсимицу Акияма, Шу Симада, Рама Адикрисна, Сатоши Мацумура, Арихиро Айхара, Юсуке Мицунори, Дайсуке Бан, Таканори Очиаи, Ацуши Кудо, Шигэджи Ари, Ацуши Кудо, Сигэджи Ари. меньше
    PLoS One, 15 января 2016 г .; 11 (1). PMID: 26764906 Бесплатная статья PMC.
    Генетика и биология протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
    Haoqiang Ying, Prasenjit Dey, +4 автора, Wantong Yao, Alec C Kimmelman, Giulio F. Draetta, Anirban Maitra, Ronald A. DePinho.меньше
    Genes Dev, 18 февраля 2016 г .; 30 (4). PMID: 26883357 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Молекулярные биомаркеры внутриэпителиальной неоплазии поджелудочной железы и их значение для ранней диагностики и терапевтического вмешательства при раке поджелудочной железы.
    Цзюньли Го, Кепинг Се, Шаоцзян Чжэн.
    Int J Biol Sci, 2 марта 2016 г .; 12 (3). PMID: 26929736 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    p120 Катенин подавляет экструзию базальных эпителиальных клеток при инвазивной неоплазии поджелудочной железы.
    Одри М. Хендли, Юэ Дж Ван, +15 авторов, Кишор Полиредди, Джаниветт Альсина, Ишрат Ахмед, Келли Дж. Лафаро, Хао Чжан, Нилотпал Рой, Сэмюэл Дж. Сэвидж, Янна Цао, Матиас Хеброк, Анирбан Майтра, Альберт Б. Рейнольдс Гоггинс, Мамун Юнес, Кристин А. Якобуцио-Донахью, Стивен Д. Лич, Дженнифер М. Бейли. меньше
    Cancer Res, 2016 2 апреля; 76 (11). PMID: 27032419 Бесплатная статья PMC.
    Dclk1 определяет покоящиеся предшественники поджелудочной железы, которые способствуют вызванной травмой регенерации и опухолевому генезу.
    C Бенедикт Вестфален, Йошихиро Такемото, +26 авторов, Такаюки Танака, Марина Маккини, Чжэнью Цзян, Бернхард В. Ренц, Сяовей Чен, Штеффен Орманнс, Каран Нагар, Ягнеш Тейлор, Рэндал Мэй, Ёнджин Чо, Самуэль Лортфэйха, Дэниэл Лортли Йоку Хаякава, Александра М. Урбанска, Майкл Куанте, Максимилиан Райхерт, Джошуа Бройд, Прем С. Субраманиам, Хелен Ремотти, Глория Х Су, Анил К. Растги, Ричард А. Фридман, Барри Хониг, Андреа Калифано, Кортни У Хоучен, Кеннет П Олив, Тим C Ван.меньше
    Cell Stem Cell, 2016 апр 09; 18 (4). PMID: 27058937 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    Выживаемость пациентов с раком желудочно-кишечного тракта можно предсказать с помощью суррогатной сигнатуры микроРНК для раковых стволовых клеток, помеченных киназой DCLK1.
    Натаниэль Вейгант, Ян Ге, +10 авторов, Дунфенг Ку, Джон С. Каддис, Уильям Л. Берри, Рэндал Мэй, Партасарати Чандракесан, Эдвин Баннерман-Менсон, Кеннет Дж. Вега, Джеймс Дж. Томасек, Майкл С. Бронз, Гуанью Ан, Кортни В. Houchen.меньше
    Cancer Res, 12 июня 2016 г .; 76 (14). PMID: 27287716 Бесплатная статья PMC.
    Многогранная роль ацетилирования лизина при раке: прогностический биомаркер и терапевтическая мишень.
    Марта Ди Мартиле, Донателла Дель Буфало, Даниэла Тришуоглио.
    Oncotarget, 21 июня 2016 г .; 7 (34). PMID: 27322556 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Регуляторные роли Dclk1 в эпителиальном мезенхимальном переходе и раковых стволовых клетках.
    P Chandrakesan, J Panneerselvam, +4 автора, D Qu, N Weygant, R May, M S. Bronze, C. W. Houchen. меньше
    J Carcinog Mutagen, 24 июня 2016 г .; 7 (2). PMID: 27335684 Бесплатная статья PMC.
    Функциональное значение клеток, экспрессирующих Dclk1 и Dclk1, в развитии рака.
    C Бенедикт Вестфален, Майкл Куанте, Тимоти Си Ван.
    Small GTPases, 28 июля 2016 г .; 8 (3). PMID: 27458755 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Использование механизмов, управляющих онкогенезом поджелудочной железы, для снижения смертности от рака поджелудочной железы.
    Тимоти Р. Донахью, Дэвид В. Доусон.
    Trends Endocrinol Metab, 23 октября 2016 г .; 27 (11). PMID: 27461042 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Сверхэкспрессия DCLK1 является прогностическим фактором рецидива злокачественных новообразований слюнных желез.
    Лоренц Кадлец, Клаус Аумайр, +3 автора, Грегор Хейдушка, Свен Шнайдер, Элизабет Энзенхофер, Клаудиа Лилль. меньше
    евро Арка Оториноларингол, 30 июля 2016 г .; 274 (1). PMID: 27470117
    Клетки пучка кишечника: эпителиальные стражи, связывающие сигналы просвета с иммунной системой.
    Ф Гербе, П. Джей.
    Mucosal Immunol, 25 августа 2016 г .; 9 (6). PMID: 27554294
    Обзор.
    DCLK1 поджелудочной железы отмечает покоящихся, но онкогенных предшественников: возможная связь с нейроэндокринными опухолями.
    Хиронори Кога, Ю Икэдзоно, Такудзи Торимура.
    Stem Cell Investigation, 27 сентября 2016 г .; 3. PMID: 27668244 Бесплатная статья PMC.
    Эпигенетическая регуляция человеческого гена DCLK-1 во время канцерогенеза толстой кишки: клинические и механистические последствия.
    Помила Сингх, Малани О'Коннелл, Саркар Шубхашиш.
    Исследование стволовых клеток, 26 октября 2016 г .; 3. PMID: 27777940 Бесплатная статья PMC.
    Эпителиальные клетки Dclk1 + не происходят из нервного гребня.
    C Бенедикт Вестфален, Мориц Мидделхофф, Майкл Кванте, Тимоти Си Ван.
    Stem Cell Investigation, 22 ноября 2016 г .; 3. PMID: 27868042 Бесплатная статья PMC.
    Идентификация KIAA1199 как биомаркера внутриэпителиальной неоплазии поджелудочной железы.
    Хан На Сух, Сохи Джун, +8 авторов, А-Ён О, Мринал Шривастава, Сонхе Ли, Каллен М. Танигути, Сонлин Чжан, Вон Суп Ли, Джунджи Чен, Пак Бум-Джун, Пак Джэ Иль.меньше
    Sci Rep, 2016 Dec 07; 6. PMID: 27
    9 Бесплатная статья PMC.
    Фактор роста нервов способствует онкогенезу желудка за счет аберрантной холинергической передачи сигналов.
    Йоку Хаякава, Косуке Сакитани, +24 автора, Мицуру Кониси, Самуэль Асфаха, Рёта Нийкура, Хироюки Томита, Бернхард В. Ренц, Ягнеш Тейлор, Марина Маччини, Мориц Мидделхофф, Чжэнью Цзян, Такаюки Танака, Зинаида А. Дубейковская Чен, Александра М. Урбанска, Каран Нагар, Кристоф Б. Вестфален, Майкл Куанте, Чьюан-Шенг Лин, Майкл Д. Гершон, Акира Хара, Чун-Мей Чжао, Дуан Чен, Дэниел Л. Уортли, Кадзухико Койке, Тимоти К. Ван.меньше
    Cancer Cell, 19 декабря 2016 г .; 31 (1). PMID: 27989802 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    hPaf1 / PD2 взаимодействует с OCT3 / 4, способствуя самообновлению стволовых клеток рака яичников.
    Сасвати Кармакар, Партхасаратхи Сешачарюлу, +6 авторов, Имаяварамбан Лакшманан, Арокия П. Ваз, Сима Чуг, Юрий М. Шейнин, Сидхарт Махапатра, Суриндер К Батра, Мурти П. Поннусами. меньше
    Oncotarget, 2017 26 января; 8 (9).PMID: 28122356 Бесплатная статья PMC.
    Нацеливание на раковые стволовые клетки для химиопрофилактики рака поджелудочной железы.
    Дхармалингам Субраманиам, Гаурав Кошик, Прасад Дандавате, Шрикант Анант.
    Curr Med Chem, 01 февраля 2017 г .; 25 (22). PMID: 28137215 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Dclk1, маркер стволовых клеток опухоли, регулирует передачу сигналов, способствующих выживанию, и самообновление опухолевых клеток кишечника.
    Партхасарати Чандракесан, Цзяннан Яо, +12 авторов, Дунфэн Цюй, Рэндал Мэй, Натаниэль Вейгант, Ян Ге, Наушад Али, Шрипати М. Суребан, Модхи Гуде, Кеннет Вега, Эдди Баннерман-Менсон, Лиджун Ся, Майкл Аннз, Гуанью Кортни У. Хоучен. меньше
    Mol Cancer, 2017 6 февраля; 16 (1). PMID: 28148261 Бесплатная статья PMC.
    Повышение регуляции гликолиза способствует фенотипам стволовости и EMT в устойчивых к гемцитабину раковых клетках поджелудочной железы.
    Hengqiang Zhao, Qingke Duan, +5 авторов, Zhengle Zhang, Hehe Li, Heshui Wu, Qiang Shen, Chunyou Wang, Tao Yin. меньше
    J Cell Mol Med, 01 марта 2017 г .; 21 (9). PMID: 28244691 Бесплатная статья PMC.
    Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и раковые стволовые клетки: значение для резистентности к лечению при раке поджелудочной железы.
    Pingting Zhou, Bo Li, +5 авторов, Furao Liu, Meichao Zhang, Qian Wang, Yuanhua Liu, Yuan Yao, Dong Li.менее
    Mol Cancer, 2 марта 2017 г .; 16 (1). PMID: 28245823 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Клетки происхождения новообразований поджелудочной железы.
    Дзюнпей Ямагути, Юкихиро Ёкояма, +2 автора, Тосио Кокурё, Томоки Эбата, Масато Нагино. меньше
    Surg Сегодня, 2017 6 марта; 48 (1). PMID: 28260136
    Обзор.
    Пластичность ацинарных клеток и развитие протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
    Питер Сторц.
    Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 9 марта 2017 г .; 14 (5). PMID: 28270694 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Нейроэндокринные клетки PanIN способствуют онкогенезу через нейронный перекрестный разговор.
    Смрита Синха, Я-Юань Фу, +17 авторов, Адриен Гримонт, Марен Кетчам, Келли Лафаро, Джозеф А. Саглимбени, Гекче Аскан, Дженнифер М. Бейли, Джерри П. Мельчор, И Чжун, Мин Геол Джу, Оливера Грбович-Хуэзо, Ин. -Хонг Янг, Олка Бастурк, Линдси Бейкер, Янг Парк, Роберт К. Курц, Дэвид Тувсон, Стивен Д. Лич, Панкадж Дж. Пасрича.меньше
    Cancer Res, 2017 Apr 08; 77 (8). PMID: 28386018 Бесплатная статья PMC.
    Новое антитело против биомаркера раковых стволовых клеток, DCLK1-S, потенциально полезно для оценки риска рака толстой кишки после скрининг-колоноскопии.
    Шубхашиш Саркар, Всеволод Л. Попов, +5 авторов, Малани Р. О'Коннелл, Хизер Л. Стивенсон, Брайан С. Ли, Роберт А. Обейд, Гуриндер К. Лутра, Помила Сингх. меньше
    Lab Invest, 2017 18 апр; 97 (10).PMID: 28414327 Бесплатная статья PMC.
    Передача сигналов лептина и химиорезистентность рака: перспективы.
    Пьер V Канделария, Антонио Рампольди, Адриана Харбузари, Рубен Р. Гонсалес-Перес.
    World J Clin Oncol, 2017 26 апреля; 8 (2). PMID: 28439492 Бесплатная статья PMC.
    Комбинированное лечение ингибитором PDE3 и EGCG подавляет свойства раковых стволовых клеток в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
    Мотофуми Кумазоэ, Мика Такаи, +13 авторов, Шун Хирои, Чиери Такеучи, Мааса Яманучи, Такаши Нодзири, Хироаки Онда, Джэхун Бэ, Юхуэй Хуанг, Канако Такамацу, Шуя Ямашита, Тахаши Кенши Ямани Хирофуми Тачибана. меньше
    Sci Rep, 2017 17 мая; 7 (1). PMID: 28507327 Бесплатная статья PMC.
    Присутствие интерлейкина-13 в поражениях поджелудочной железы, пораженных ADM / PanIN, изменяет популяции макрофагов и опосредует онкогенез поджелудочной железы.
    Гео-Яр Лиоу, Лигия Бастя, +6 авторов, Алисия Флеминг, Хайке Дёпплер, Брэнди Х. Эденфилд, Дэвид В. Доусон, Личжи Чжан, Набил Бардиси, Питер Сторц. меньше
    Cell Rep, 2017 18 мая; 19 (7). PMID: 28514653 Бесплатная статья PMC.
    DCLK1 коррелирует с экспрессией MET и ERK5 и связан с прогнозом при злокачественной мезотелиоме плевры.
    Hui Wang, Yu-Yuan Dai, +10 авторов, Wen-Qian Zhang, Ping-Chih Hsu, Yi-Lin Yang, Yu-Cheng Wang, Geraldine Chan, Alfred Au, Zhi-Dong Xu, Shu-Juan Jiang, Wei Ван, Дэвид М. Яблонс, Лян Ю.меньше
    Int J Oncol, 01 июня 2017 г .; 51 (1). PMID: 28560410 Бесплатная статья PMC.
    Потенциал циркулирующих опухолевых клеток в лечении рака поджелудочной железы.
    Майкл Пимиента, Муад Эддеркауи, Руосян Ван, Стивен Пандол.
    Front Physiol, 20 июня 2017 г .; 8. PMID: 28626429 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Dclk1-экспрессирующие клетки пучка: критические модуляторы кишечной ниши?
    Мориц Мидделхофф, С Бенедикт Вестфален, +4 автора, Йоку Хаякава, Келли С. Ян, Майкл Д. Гершон, Тимоти С. Ван, Майкл Куанте.меньше
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 8 июля 2017 г .; 313 (4). PMID: 28684459 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Внеклеточный матрикс и передача сигналов киназы фокальной адгезии регулируют функцию раковых стволовых клеток в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
    Асма Бегум, Теодор Эвачив, +18 авторов, Клинтон Юнг, Элли Хуанг, К. Джессика Норберг, Луиджи Маркионни, Росс Макмиллан, Веселин Пенчев, Н.В. Раджешкумар, Анирбан Майтра, Лора Вуд, Ченгуанг Ван, Кристофер Де Вольфганг, Ана Даниэль Лахеру, Ирина М. Шапиро, Махеш Падвал, Джонатан А. Пачтер, Дэвид Т. Уивер, Зешан А. Рашид, Уильям Мацуи.меньше
    PLoS One, 12 июля 2017 г .; 12 (7). PMID: 286
    Бесплатная статья PMC.
    Нацеливание на раковые стволовые клетки и их нишу: текущие терапевтические последствия и проблемы при раке поджелудочной железы.
    Jiangang Zhao, Jiahui Li, +6 авторов, Hans A Schlößer, Felix Popp, Marie Christine Popp, Hakan Alakus, Karl-Walter Jauch, Christiane J Bruns, Yue Zhao. меньше
    Stem Cells Int, 29 августа 2017 г .; 2017. PMID: 28845161 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    FOXD3 регулирует маркер CSC, DCLK1-S и инвазивный потенциал: прогностическое значение при раке толстой кишки.
    Шубхашиш Саркар, Малани Р. О'Коннелл, +6 авторов, Ёсинага Окугава, Брайан С. Ли, Юдзи Тояма, Масато Кусуноки, Роберт Д. Дабовал, Аджай Гоэль, Помила Сингх. меньше
    Mol Cancer Res, 2017 31 августа; 15 (12). PMID: 28851816 Бесплатная статья PMC.
    Даблкортин и CaM-киназа-1 как независимый прогностический фактор у пациентов с резектированной карциномой поджелудочной железы.
    Кохей Нишио, Кендзиро Кимура, +9 авторов, Риосуке Амано, Бунзо Наката, Садааки Ямазоэ, Го Охира, Котаро Миура, Наоки Каметани, Хироаки Танака, Кадзуя Мугурума, Косей Хиракава, Масаичи Охира. меньше
    World J Gastroenterol, 2017.09.09; 23 (31). PMID: 28883702 Бесплатная статья PMC.
    Переназначение установленных соединений для нацеливания на стволовые клетки рака поджелудочной железы (CSC).
    Бернхард В. Ренц, Ян Г. Д'Хэз, +2 автора, Йенс Вернер, К. Бенедикт Вестфален, Маттиас Ильмер.меньше
    Med Sci (Базель), 4 ноября 2017 г .; 5 (2). PMID: 230 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Ориентация на путь HGF / c-MET: ремоделирование стромы при раке поджелудочной железы.
    Srinivasa P Pothula, Zhihong Xu, +4 автора, David Goldstein, Neil Merrett, Romano C Pirola, Jeremy S Wilson, Minoti V Apte. меньше
    Oncotarget, 5 ноября 2017 г .; 8 (44). PMID: 2

    44 Бесплатная статья PMC.
    Рак поджелудочной железы: молекулярная характеристика, клональная эволюция и раковые стволовые клетки.
    Эльвира Пелоси, Германа Кастелли, Уго Теста.
    Biomedicines, 22 ноября 2017 г .; 5 (4). PMID: 2

    78 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Экспрессия даблкортина и белка CaM kinase-like-1 при зубчатой ​​неоплазии толстой кишки.
    Кейко Морио, Кадзуо Яшима, +9 авторов, Акихиро Тамото, Кохей Хосода, Сохей Ямамото, Таку Ивамото, Наоки Уэда, Юичиро Икебути, Коитиро Кавагути, Кеничи Харада, Йошиказу Мураваки, Хадзиме Исомото.меньше
    Biomed Rep, 2018 6 февраля; 8 (1). PMID: 29399338 Бесплатная статья PMC.
    Передача сигналов Notch посредством регуляции RB и p-AKT, но не PIK3CG, способствует росту и миграции клеток MIA PaCa-2, влияя на канцерогенез поджелудочной железы.
    Шубин Чжан, Цзинцзян Лю, Кели Сюй, Чжицзянь Ли.
    Oncol Lett, 13 февраля 2018 г .; 15 (2). PMID: 29434912 Бесплатная статья PMC.
    Экспрессия DCLK1 в колоректальных полипах увеличивается с тяжестью дисплазии.
    Аки Такияма, Тошиаки Танака, +11 авторов, Синсуке Казама, Хироши Нагата, Кадзусигэ Кавай, Кейсуке Хата, Кенсуке Отани, Такеши Нисикава, Кадзухито Сасаки, Манабу Канеко, Сигенобу Эмото, Ноодзи Хиросиро, Кодзиро Хиросиро. меньше
    In Vivo, 25 февраля 2018 г .; 32 (2). PMID: 29475922 Бесплатная статья PMC.
    Клетки DCLK1 + поджелудочной железы происходят из предшественников PDX1 + и вносят вклад в инициирование внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования у мышей.
    Ванлун Цю, Хелен Э Ремотти, +6 авторов, София М Танг, Элизабет Ван, Лили Доббертин, Айман Ли Юссоф, Джу Хи Ли, Эдвин Чун, Глория Х Су. меньше
    Cancer Lett, 13 марта 2018 г .; 423. PMID: 29526803 Бесплатная статья PMC.
    Продукция иммунных клеток интерлейкина 17 вызывает особенности стволовых клеток внутриэпителиальных клеток неоплазии поджелудочной железы.
    Ю Чжан, Мишель Золтан, +21 автор, Эрик Рикельме, Ханвен Сю, Исмет Сахин, Сусана Кастро-Пандо, Мария Фернанда Монтиель, Кайл Чанг, Чжэнъюй Цзян, Цзяньхуа Линг, Сонал Гупта, Уильям Хорн, Мелисса Пруски, Хуамин Ванг. Шао-Конг Сан, Гильермина Лозано, Пол Чиао, Анирбан Майтра, Стивен Д. Лич, Джей К. Коллс, Эдуардо Вилар, Тимоти Си Ван, Дженнифер М. Бейли, Флоренсия Макаллистер.меньше
    Гастроэнтерология, 01 апр 2018; 155 (1). PMID: 29604293 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    Распространенный рак поджелудочной железы: метаанализ клинических испытаний более тридцати лет.
    Брэдли Р. Холл, Эндрю Кэннон, +7 авторов, Пранита Атри, Кристофер С. Вичман, Линетт М. Смит, Апар К. Ганти, Чандракант Аре, Аарон Р. Сассон, Сушил Кумар, Суриндер К. Батра. меньше
    Oncotarget, 04 мая 2018 г .; 9 (27).PMID: 29721211 Бесплатная статья PMC.
    Подтип EMT влияет на пластичность эпителия и способ миграции клеток.
    Николь М. Айелло, Равикант Маддипати, +9 авторов, Роберт Дж. Норгард, Дэвид Балли, Джиньян Ли, Салина Юань, Тайджи Ямазоэ, Тейлор Блэк, Амин Сахмуд, Эмма Э Фурт, Дафна Бар-Саги, Бен З. Стэнджер. меньше
    Dev Cell, 20 июня 2018 г .; 45 (6). PMID: 29
    4 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    Координация ацетилирования микротрубочек и актинового цитоскелета с помощью форминов.
    Хайме Фернандес-Баррера, Мигель А Алонсо.
    Cell Mol Life Sci, 28 июня 2018 г .; 75 (17). PMID: 29947928
    Обзор.
    Гистоновая деметилаза KDM3A, повышенная в опухолях поджелудочной железы человека, регулирует экспрессию DCLK1 и способствует онкогенезу у мышей.
    Прасад Дандавате, Чандраи Гош, +19 авторов, Канагарадж Паланиянди, Сантану Пол, Соня Равал, Рохан Прадхан, Африн Асиф Али Сайед, Сонали Чоудхури, Дэвид Стэндинг, Дхармалингам Субраманиам, Субхаш Б Падхай, Сумедха Гуневарден 'Нил, Оссама Тауфик, Дэнни Р. Уэлч, Рой А. Дженсен, Салли Малиски, Скотт Вейр, Тому Ивакума, Шрикант Анант, Анимеш Дхар.меньше
    Гастроэнтерология, 2019 24 авг .; 157 (6). PMID: 31442435 Бесплатная статья PMC.
    Маркеры стволовых клеток рака поджелудочной железы и их клиническое и терапевтическое значение.
    Аркадиуш Гзиль, Изабела Зарембска, +3 автора, Виктор Бурсевич, Паулина Антосик, Дариуш Гжанка, Лукаш Шильберг. меньше
    Mol Biol Rep, 06 сентября 2019 г .; 46 (6). PMID: 31486978
    Обзор.
    Бифенотипическая дифференциация рака поджелудочной железы в трехмерной культуре.
    Ёсихиса Мацусита, Барбара Смит, +11 авторов, Майкл Деланной, Мария А. Трухильо, Питер Чианчиано, Росс Макмиллан, Хирохико Камияма, Хонг Лян, Элизабет Д. Томпсон, Ральф Х. Хрубан, Уильям Мацуи, Лаура Д. Вуд, Николас Дж. Робертс, Джеймс Р. Эшлеман. меньше
    Поджелудочная железа, 9 октября 2019 г .; 48 (9). PMID: 31593010 Бесплатная статья PMC.
    Функциональное значение и терапевтический потенциал миметика miR-15a при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
    Шисян Го, Эндрю Феслер, +7 авторов, Вэньцзе Хуанг, Юнчао Ван, Цзяли Ян, Сяньсин Ван, Яо Чжэн, Га-Рам Хван, Хуайчжи Ван, Цзинфан Цзюй. меньше
    Мол тер нуклеиновых кислот, 18 декабря 2019 г .; 19. PMID: 31846800 Бесплатная статья PMC.
    CD9 идентифицирует стволовые клетки рака поджелудочной железы и модулирует метаболизм глутамина, способствуя росту опухоли.
    Виктория М.Ю. Ван, Руте М.М. Феррейра, +11 авторов, Хорхе Альмагро, Теодор Эван, Натали Легрейв, Мэй Зоу Тонкий, Дэвид Фрит, Джоана Карвалью, Дэвид Дж. Барри, Амброзиус П. Снайдерс, Элеонора Герберт, Эмма Л Най, Джеймс I Макрей , Аксель Беренс.меньше
    Nat Cell Biol, 07 ноября 2019 г .; 21 (11). PMID: 31685994 Бесплатная статья PMC.
    Десмоплазия и метаплазия, вызванная онкогенами, ацинарно-протоковая, являются сопутствующими событиями во время инициации рака поджелудочной железы, происходящего из ацинарных клеток, у молодых взрослых мышей.
    Бенджамин Л. Джонсон, Марсела д'Алинкур Салазар, +4 автора, Сара Маккензи-Дайк, Массимо Д'Апуццо, Хунг Пинг Ши, Эдвин Р. Мануэль, Дон Дж. Даймонд. меньше
    PLoS One, 7 сентября 2019 г .; 14 (9).PMID: 314 Бесплатная статья PMC.
    Формирование клеток пучка отражает пластичность эпителия при травме поджелудочной железы: значение для моделирования панкреатита человека.
    Кэтлин Э. Делджорно, Разия Ф. Наим, +7 авторов, Линджинг Фанг, Чи-Йе Чунг, Синтия Рамос, Натали Лухтала, Кэролин О'Коннор, Тони Хантер, Ури Мэнор, Джеффри М. Уол. меньше
    Front Physiol, 2020 03 марта; 11. PMID: 32116793 Бесплатная статья PMC.
    CD133 как регулятор метастазирования рака через раковые стволовые клетки.
    Geou-Yarh Liou.
    Int J Biochem Cell Biol, 07 ноября 2018 г .; 106. PMID: 30399449 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Метаболизм ацетил-КоА поддерживает многоэтапный онкогенез поджелудочной железы.
    Алессандро Каррер, Софи Трефели, +15 авторов, Стивен Чжао, Сидней Л. Кэмпбелл, Роберт Дж. Норгард, Коллин С. Шульц, Симоне Сидоли, Джошуа Л.Д. Пэррис, Хейли К. Аффронти, Шаранья Сивананд, Шаун Эгольф, Йогев Села, Марко Триццино, Алессанд Гардини, Бенджамин А. Гарсия, Натаниэль В. Снайдер, Бен З. Стэнджер, Кэтрин Е. Веллен.меньше
    Cancer Discov, 11 января 2019 г .; 9 (3). PMID: 30626590 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется.
    Расширение влияния иммунотерапии на рак поджелудочной железы: проблемы и возможности.
    Винод П. Балачандран, Грегори Л. Битти, Стефани К. Дуган.
    Гастроэнтерология, 21 января 2019 г .; 156 (7). PMID: 30660727 Бесплатная статья PMC.
    Высоко цитируется. Рассмотрение.
    Иммунная функция клеток пучка на поверхности слизистой оболочки кишечника и за ее пределами.
    Hung-An Ting, Якоб фон Мольтке.
    J Immunol, 21 февраля 2019 г .; 202 (5). PMID: 30782851 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Антитела к комплексу родственных антигенов CA 19-9 идентифицируют клетки-предшественники, экспрессирующие SOX9, в поджелудочной железе плода человека и аденокарциноме поджелудочной железы.
    Элисон М. Фарли, Дэвид Р. Брэкстон, +8 авторов, Джонатан Ли, Карл Трунсон, Субханвита Сакар-Дей, Бхавана Найер, Тацухико Икеда, Кевин Икс Лау, Винита Хардикар, Куичи Хасегава, Мартин Ф. Пера.меньше
    Sci Rep, 2019 01 марта; 9 (1). PMID: 30814526 Бесплатная статья PMC.
    Мультимасштабная карта состояния стволовых клеток при аденокарциноме поджелудочной железы.
    Никки К. Литл, Л. Пейдж Фергюсон, +30 авторов, Ниракар Раджбхандари, Кэтрин Гилрой, Раймонд Дж. Фокс, Анага Дешпанде, Кристиан М. Шюрч, Майкл Гамильтон, Нил Робертсон, Вей Линь, Паван Ноэль, Мартин Вартенберг, Инти Злобек, Миша Эйхан , Хосе А Гальван, Ева Карамитопулу, Тами Гилдерман, Лурдес Адриана Эспарса, Ютака Шима, Филипп Спан, Рэндалл Френч, Натан Э. Льюис, Кэтлин М. Фиш, Роман Сасик, Сара Брин Розенталь, Марси Крицик, Даниэль фон Ханофф, Хайионг Ideker, Aniruddha J Deshpande, Andrew M Lowy, Peter D Adams, Tannishtha Reya.меньше
    Cell, 2019 апр 09; 177 (3). PMID: 30955884 Бесплатная статья PMC.
    Ингибирование MEK нацелено на раковые стволовые клетки и препятствует миграции раковых клеток поджелудочной железы in vitro и in vivo.
    Каролин Вальтер, Канишка Тивари, +12 авторов, Мария Трайкович-Арсич, Ана Идальго-Састре, Лаура Диерихс, Свен Т. Лифферс, Цзяннинг Гу, Иоганн Гут, Лукас-Александр Шульте, Ян Мюнх, Томас Зеуфферлайн, Бруно Тайнц, Йенц Сивеке, Ева Родригес-Аснар, Патрик С. Херманн.меньше
    Stem Cells Int, 10 июля 2019 г .; 2019. PMID: 31281387 Бесплатная статья PMC.
    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы: микроРНК, влияющие на рост опухоли и метастазы в доклинических моделях in vivo.
    Ульрих Х. Вайдле, Фабиан Бирзеле, Адам Нопора.
    Cancer Genomics Proteomics, 30 октября 2019 г .; 16 (6). PMID: 31659100 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Характер распределения и молекулярная подпись холинэргических клеток пучка в желудочно-кишечном и панкреатико-желчном трактах человека.
    Буркхард Шютц, Анна-Лена Рупперт, +4 автора, Оливер Штробель, Майкл Лазарус, Йошихиро Ураде, Маркус В. Бюхлер, Эберхард Вайхе. меньше
    Sci Rep, 2019 27 ноября; 9 (1). PMID: 31767912 Бесплатная статья PMC.
    Маркер раковых стволовых клеток DCLK1 коррелирует с опухолевыми иммунными инфильтратами в микроокружении толстой кишки и аденокарциномы желудка.
    Xiangyan Wu, Dongfeng Qu, +2 автора, Nathaniel Weygant, Jun Peng, Courtney W. Houchen.меньше
    Раков (Базель), 26 января 2020 г .; 12 (2). PMID: 31979136 Бесплатная статья PMC.
    SET7 взаимодействует с HDAC6 и подавляет развитие рака толстой кишки за счет инактивации HDAC6.
    Ши-Лан Чжан, Сяо Ду, +7 авторов, Линь-На Тан, Фей-Хун Дэн, Бин-И Чжоу, Хэ-Цзюнь Чжоу, Хун-И Чжу, И Чу, Де-Лян Лю, Ю-Юн Тан . меньше
    Am J Transl Res, 2020 21 марта; 12 (2). PMID: 32194908 Бесплатная статья PMC.
    CAMSAP2-опосредованное ацетилирование нецентросомных микротрубочек приводит к метастазированию гепатоцеллюлярной карциномы.
    Дунсяо Ли, Сянмин Дин, +4 автора, Мэн Се, Чжэн Хуан, Пин Хан, Дин Тянь, Лимин Ся. меньше
    Theranostics, 2020 25 марта; 10 (8). PMID: 32206120 Бесплатная статья PMC.
    Применение РНК-секвенирования для идентификации модификации транскриптома с помощью DCLK1 в клетках колоректального рака.
    Лианна Ли, Хао Мэй, Абеднего Нии Адом Комми.
    Cancer Gene Ther, 23 октября 2019 г .; 27 (9). PMID: 31636360 Бесплатная статья PMC.
    Канцерогенез протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
    Питер Сторц, Ховард Кроуфорд.
    Гастроэнтерология, 2020 23 марта; 158 (8). PMID: 32199881 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Генетическая и молекулярная биология рака мочевого пузыря у иранских пациентов.
    Маджид Мохаррад, Мейсам Могбели.
    Mol Genet Genomic Med, 2020 апр 8; 8 (6). PMID: 32253828 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Сверхэкспрессия DCLK1-AL увеличивает инвазию опухолевых клеток, устойчивость к лекарственным средствам и активацию KRAS и может быть направлена ​​на подавление онкогенеза при раке поджелудочной железы.
    Дунфэн Цюй, Натаниэль Вейгант, +12 авторов, Цзяннан Яо, Партасарати Чандракесан, Уильям Л. Берри, Рэндал Мэй, Камилль Питтс, Санам Хусейн, Стэн Лайтфут, Мин Ли, Тимоти К Ван, Гуанью Ан, Синтия Кленденин, Бен З Стэнджер, Кортни У. Хоучен.менее
    J Oncol, 31 августа 2019 г .; 2019. PMID: 31467540 Бесплатная статья PMC.
    DCLK1 регулирует ствол опухоли и устойчивость к цисплатину при немелкоклеточном раке легкого через ABCD-Member-4.
    Джанани Паннеерселвам, Приянга Мохандосс, +12 авторов, Рави Патель, Хамза Гиллан, Майкл Ли, Киртана Кумар, Данг Хуй Нгуен, Натаниэль Вейгант, Донгфенг Ку, Камилль Питтс, Стэнли Лайтфут, Чинталапалли Чаченэнд, Майкл Брондзё Рахендра, Кортни Хьюстон Хьютистрон.меньше
    Mol Ther Oncolytics, 09 июля 2020 г .; 18. PMID: 32637578 Бесплатная статья PMC.
    Ацетилхолин из клеток пучка: обновленная информация о его иммунных и хемосенсорных функциях.
    Цзюнь Пань, Лей Чжан, Сюань Шао, Цзянь Хуан.
    Front Cell Dev Biol, 01 августа 2020 г .; 8. PMID: 32733896 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Роль пищевых противораковых фитохимических веществ в стволовых клетках рака поджелудочной железы.
    Гаурав Кумар, Мудассир Фаруки, Чинталапалли В Рао.
    Curr Pharmacol Rep, 19 декабря 2018 г .; 4 (4). PMID: 30560046 Бесплатная статья PMC.
    Растущая роль гистонацетилтрансферазы в стволовых клетках и раке.
    Даниэла Тришуоглио, Марта Ди Мартиле, Донателла Дель Буфало.
    Stem Cells Int, 18 января 2019 г .; 2018. PMID: 30651738 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Следующие жизнеспособные пути к борьбе со стволом рака поджелудочной железы: извлечение уроков из клинических неудач.
    Кельвин К. Цай, Цзе-Сиан Чан, Юваль Шакед.
    J Clin Med, 22 мая 2019 г .; 8 (5). PMID: 31108941 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Даблкотин-подобная киназа 1 увеличивает химиорезистентность клеток колоректального рака посредством антиапоптозного пути.
    Лианна Ли, Кьерра Джонс, Хао Мэй.
    J Stem Cell Res Ther, 3 августа 2019 г .; 9 (3). PMID: 31372308 Бесплатная статья PMC.
    Протоковый vs.ацинар? Недавние исследования в идентификации клеточного происхождения аденокарциномы протока поджелудочной железы.
    И Сюй, Цзюнь Лю, Майкл Ниппер, Пей Ван.
    Ann Pancreat Cancer, 19 сентября 2019 г .; 2. PMID: 31528855 Бесплатная статья PMC.
    Клеточное происхождение рака с особым упором на желудочно-кишечный тракт.
    Малькольм Р. Элисон.
    Int J Exp Pathol, 15 августа 2020 г .; 101 (5). PMID: 32794627 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Одноклеточные транскриптомы прединвазивных поражений поджелудочной железы и рака выявляют гетерогенность ацинарных метапластических клеток.
    Иегуда Шлезингер, Ошри Йосефов-Леви, +12 авторов, Дрор Колодкин-Гал, Рой Цви Гранит, Луриано Петерс, Рэйчел Калифа, Лей Ся, Абдельмаджид Насереддин, Идит Шифф, Ошер Амран, Юваль Нево, Шарона Элгавиш, Гиде Атлант Замир, Орен Парнас. меньше
    Nat Commun, 2020 11 сентября; 11 (1).PMID: 327 Бесплатная статья PMC.
    Дивергентная экспрессия DCLK1 в нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта и первичных нейроэндокринных опухолях печени, желчного пузыря и поджелудочной железы.
    Мэнцзяо Фань, Хуан Янь, +2 автора, Мяомяо Гоу, Няньсун Цянь, Гуанхай Дай. меньше
    Int J Clin Exp Pathol, 13 октября 2020 г .; 13 (9). PMID: 33042329 Бесплатная статья PMC.
    Молекулярное субтипирование рака молочной железы с тройным отрицательным результатом с помощью иммуногистохимии: молекулярная основа и клиническая значимость.
    Шэнь Чжао, Дин Ма, +10 авторов, И Сяо, Сяо-Мэй Ли, Цзян-Ли Ма, Хань Чжан, Сяо-Ли Сюй, Хун Львов, Вэнь-Хуа Цзян, Вэнь-Тао Ян, И-Чжоу Цзян, Цин-Юань Чжан, Чжи-Мин Шао. меньше
    Онколог, 2020 15 мая; 25 (10). PMID: 32406563 Бесплатная статья PMC.
    Органотипическая культура ацинарных клеток для изучения инициации рака поджелудочной железы.
    Карлотта Паоли, Алессандро Каррер.
    Cancers (Базель), 17 сентября 2020 г .; 12 (9).PMID: 32932616 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Экспрессия фактора транскрипции POU2F3, контролирующая воспаление, иммунологическое рекрутирование и метастазирование рака поджелудочной железы у мышей.
    Дженнифер Бинц, Аналия Мейлерман Абуэлафия, +5 авторов, Франсуа Жерб, Элоди Бодуан, Натали Офан-Анезин, Эммануэль Сидо, Филипп Джей, Хуан Иованна. меньше
    Биология (Базель), 2020 23 октября; 9 (10). PMID: 33086657 Бесплатная статья PMC.
    Клетки пучка ингибируют онкогенез поджелудочной железы у мышей, продуцируя простагландин D2.
    Кэтлин Э. Делджорно, Чи-Йе Чунг, +26 авторов, Вера Вавинская, Х. Карло Маурер, Сэмми Вайзер Новак, Никки К. Литл, Чжибо Ма, Раджшекхар Р. Джирадди, Дежен Ван, Линджинг Фанг, Разия Ф Наим, Леонардо Р. Андраде Вахида Х Али, Хуберт Ценг, Кристал Цуй, Викас Б. Губбала, Майя Райдингер-Сэсон, Макото Омото, Галина Эриксон, Кэролайн О'Коннор, Максим Николаевич Шохирев, Насун Ха, Йошихиро Ураде, Ичиро Мацумото, Сьюзан М Кеч, Панцирь Сингх, Усадьба Ури, Кеннет П. Олив, Джеффри М. Уол.меньше
    Гастроэнтерология, 2020 28 июл; 159 (5). PMID: 32717220 Бесплатная статья PMC.
    Делеция гистон-метилтрансферазы G9a подавляет мутантный Kras-управляемый панкреатический канцерогенез.
    Хироюки Като, Кейсуке Татейши, +14 авторов, Хироаки Фудзивара, Хидэаки Иджичи, Кейсуке Ямамото, Такума Накатсука, Мивако Какиучи, Макото Сано, Йотаро Кудо, Ёку Хаякава, Хаято Накагавы, Ясуо Окабаси, Макото Ясуо Осуто, Моторато Танака, Мотоюки Отасака Йоичи Синкай, Кадзухико Койке.меньше
    Cancer Genomics Proteomics, 26 октября 2020 г .; 17 (6). PMID: 33099471 Бесплатная статья PMC.
    DCLK1 играет роль, способствующую развитию метастазов в раковых клетках молочной железы человека.
    Хешу Лю, Тао Вэнь, +9 авторов, Ин Чжоу, Сяона Фань, Тан Ду, Тяньбо Гао, Лина Ли, Цзянь Лю, Лэй Ян, Цзяннань Яо, Ян Гэ, Гуанью Ань. меньше
    Biomed Res Int, 22 июня 2019 г .; 2019. PMID: 31223610 Бесплатная статья PMC.
    Пучок и маркер раковых стволовых клеток DCLK1: новая мишень для усиления противоопухолевого иммунитета в опухолевом микроокружении.
    Чжиюнь Цао, Натаниэль Вейгант, +3 автора, Партасарати Чандракесан, Кортни В. Хоучен, Цзюнь Пэн, Дунфэн Цюй. меньше
    Раков (Базель), 2020 23 декабря; 12 (12). PMID: 33348546 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Gustatory Sensory G-протеин GNAT3 подавляет прогрессирование рака поджелудочной железы у мышей.
    Меган Т. Хоффман, Саманта Б. Кемп, +11 авторов, Даниэль Дж. Салас-Эскабильяс, Яцин Чжан, Нина Дж. Стил, Стефани Зе, Даниэль Лонг, Симона Бениц, Вей Ян, Роберт Ф. Маргольски, Филип Беднар, Марина Паска ди Мальяно, Хуэй-Цзюй Вэнь, Говард Кроуфорд.меньше
    Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2020 сен 04; 11 (2). PMID: 32882403 Бесплатная статья PMC.
    Визуализация активности стволовых клеток в распространении рака поджелудочной железы путем прямого отслеживания клонов с живыми изображениями.
    Такахиса Маруно, Акихиса Фукуда, +12 авторов, Норихиро Гото, Мотоюки Цуда, Кодзо Икута, Юкико Хирамацу, Сатоши Огава, Юки Наканиси, Юичи Ямага, Такуто Йошиока, Киойчи Такайбо, Дьётиу Чиуто, Синдзи Уэмо.меньше
    Elife, 5 января 2021 г .; 10. PMID: 33393460 Бесплатная статья PMC.
    Дисфункциональный EGFR и индуцированная окислительным стрессом передача сигналов PKD1 приводят к образованию DCLK1 + стволовых клеток поджелудочной железы.
    Алисия К. Флеминг Мартинес, Хайке Р. Дёпплер, +5 авторов, Лигия I Бастея, Бренди Эденфилд, Тушар Патель, Майкл Лейтгес, Геу-Ярх Лиу, Питер Сторц. меньше
    iScience, 2021.02.02; 24 (1). PMID: 33521594 Бесплатная статья PMC.
    Альтернативный вариант сплайсинга DCLK1-Isoform2 способствует иммуносупрессивной поляризации M2-макрофагов опухоли поджелудочной железы.
    Партхасарати Чандракесан, Джанани Панниерселвам, +8 авторов, Рэндал Мэй, Натаниэль Вейгант, Донгфенг Ку, Уильям Р. Берри, Камилль Питтс, Бен З. Стэнджер, Чинталапалли В Рао, Майкл С. Бронз, Кортни В. Хоучен. меньше
    Mol Cancer Ther, 2020 May 07; 19 (7). PMID: 32371580 Бесплатная статья PMC.
    Клеточная и функциональная неоднородность эпителия дыхательных путей.
    Джордан Д. Дэвис, Томаш П. Выпич.
    Mucosal Immunol, 21 февраля 2021 г .; PMID: 33608655 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Передача сигналов Notch управляет развитием метаплазии Барретта из Dclk1-позитивных эпителиальных клеток пучка в слизистой оболочке желудка мышей.
    Беттина Кунце, Мориц Миддельхофф, +10 авторов, H Карло Маурер, Татьяна Агибалова, Аканкша Ананд, Анн-Мари Бюрер, Син-Ю Фанг, Тереза ​​Баумейстер, Катя Штайгер, Юлия Странгманн, Роланд М. Шмид, Тимоти Си Ван, Майкл Куан .меньше
    Sci Rep, 2021 26 февраля; 11 (1). PMID: 33627749 Бесплатная статья PMC.
    Геномный и эпигеномный ландшафтный дизайн определяет новые терапевтические цели для аденосквамозной карциномы поджелудочной железы.
    Элизабет Ленкевич, Смрити Маласи, +26 авторов, Тара Л. Хогенсон, Луис Ф. Флорес, Уитни Бархэм, Уильям Дж. Филлипс, Александр С. Рослер, Кендалл Р. Чемберс, Ниракар Раджбхандари, Акимаса Хаяши, Корина Э Антал, Майкл Даунс, Пол М. Грандженетт , Майкл А. Холлингсворт, Дерек Крайдбринг, Юнин Сюн, Чон-Хон Ли, Чжэньцин Е, Хуэйхуан Ян, Мэтью С. Эрнандес, Дженнифер Л. Лейтинг, Рональд М. Эванс, Тамас Ордог, Марк Дж. Трути, Митеш Дж. Борад, Танништа Рейя, Дэниел Д. Фон Хофф, Мартин Э. Фернандес-Запико, Майкл Т. Барретт.меньше
    Cancer Res, 2020 16 сентября; 80 (20). PMID: 32928922 Бесплатная статья PMC.
    Роль микроРНК в резистентности стволовых клеток рака желудочно-кишечного тракта и терапевтическом развитии.
    Га-Рам Хван, Джон Г Юэнь, Цзинфан Цзюй.
    Int J Mol Sci, 2021, 11 февраля; 22 (4). PMID: 33562727 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Терапевтический статус и доступные стратегии при аденокарциноме протока поджелудочной железы.
    Гитика Тхакур, Радж Кумар, +3 автора, Сает-Бюль Ким, Санг-Йоб Ли, Сунг-Лим Ли, Гю-Джин Ро. меньше
    Biomedicines, 2021 марта 07; 9 (2). PMID: 33670230 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Раскрытие секретов раковых стволовых клеток с помощью ингибиторов γ-секретазы: новая противораковая стратегия.
    Марьям Ганбари-Мовахед, Захра Ганбари-Мовахед, +3 автора, Саиде Момтаз, Кейтлин Л. Килпатрик, Мохаммад Хосейн Фарзаи, Анупам Бишай.меньше
    молекул, 2021 марта 07; 26 (4). PMID: 33673088 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    XMD-17-51 ингибирует киназу DCLK1 и предотвращает прогрессирование рака легких.
    Вэй-Цян Ян, Вэй-Цзюнь Чжао, +6 авторов, Лю-Лянь Чжу, Шуай-Цзюнь Сюй, Сюэ-Линь Чжан, Юн Лян, Сяо-Фэй Дин, Александр Киселев, Гуан Чен. меньше
    Front Pharmacol, 2021 26 марта; 12. PMID: 33762936 Бесплатная статья PMC.
    Клеточная иммунотерапия, направленная на раковые стволовые клетки: доклинические данные и клиническая перспектива.
    Кьяра Донини, Рамона Ротоло, +3 автора, Алессия Промент, Массимо Альетта, Дарио Сангиоло, Валерия Леучи. меньше
    ячеек, 2021 апр 04; 10 (3). PMID: 33806296 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Набор инструментов по химической биологии для DCLK1 показывает связь с процессингом РНК.
    Ян Лю, Флер М. Фергюсон, +10 авторов, Лианбо Ли, Мильян Кульджанин, Кейтлин Э. Миллс, Картик Субраманиан, Уэйн Харшбарджер, Судершан Гонди, Джинхуа Ван, Питер К. Соргер, Джозеф Д. Мансиас, Натанаэль С. Грей, Кеннет Д. Вестовер.меньше
    Cell Chem Biol, 07 августа 2020 г .; 27 (10). PMID: 32755567 Бесплатная статья PMC.
    Ориентация на ядро ​​опухоли: гипоксически-чувствительные наночастицы для доставки химиотерапии опухолям поджелудочной железы.
    Мэтью I Конфельд, Бабак Мамнун, +8 авторов, Ли Фенг, Хизер Дженсен-Смит, Приянка Рэй, Джеймс Фроберг, Джиха Ким, Майкл А. Холлингсворт, Мохиуддин Куадир, Йонгки Чой, Санку Маллик. менее
    Мол Фарм, 11 июня 2020 г .; 17 (8).PMID: 32521162 Бесплатная статья PMC.
    Рак поджелудочной железы и терапия: роль и регуляция раковых стволовых клеток.
    Сусмита Барман, Ирам Фатима, Амар Би Сингх, Пунита Дхаван.
    Int J Mol Sci, 2021 мая 06; 22 (9). PMID: 33946266 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    DCLK1, предполагаемый маркер стволовых клеток холангиокарциномы человека.
    Неви Лоренцо, Ди Маттео Сабина, +24 автора, Карпино Гвидо, Зиццари Илария Грация, Сафарикия Самира, Амброзино Валерия, Костантини Даниэле, Овери Дилетта, Джанкотти Антонелла, Монти Марко, Боско Даниэла, Де Пеппо Валерио, Одди Андреа, Де Пеппо Валерио, Одди Андреа, Де Пеппо Валерио, Одди Андреа, Де Пеппо Валерио Мария, Меландро Фабио, Брагацци Мария Консилья, Фаччоли Джессика, Массирони Сара, Граци Джан Лука, Паничи Пьерлуиджи Бенедетти, Берлоко Пакуале Бартомео, Джулианте Феличе, Кардинале Винченцо, Инверницци Альварро, Каретти Джузеппина, Гаудио Эндрю.меньше
    Гепатология, 2020 27 сен; 73 (1). PMID: 32978808 Бесплатная статья PMC.
    Стволовые клетки экзокринной поджелудочной железы во время гомеостаза, травмы и рака.
    Софи С. Лодестейн, Санне М ван Нервен, Луи Вермёлен, Маартен Ф Бийлсма.
    Cancers (Базель), 3 июля 2021 г .; 13 (13). PMID: 34209288 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.
    Даблкортин-подобная киназа 1 (DCLK1) является новым регулятором сигналов пути NOTCH при плоскоклеточной карциноме головы и шеи.
    Эстер С. Бронер, Джонатан А. Трухильо, +14 авторов, Майкл Корзинкин, Теджасвини Суббаннайя, Нишант Агравал, Иван В. Озеров, Алекс Жаворонков, Лиза Рупер, Никита Котлов, Ле Шен, Александр Т. Пирсон, Ари Дж. Розенберг, Питер А. Сэвидж, Васудха Мишра, Адити Чаттерджи, Давид Сидрански, Евгений Изумченко. меньше
    Front Oncol, 2021 августа 03; 11. PMID: 34336664 Бесплатная статья PMC.
    Клетки пучка - системно рассредоточенные сенсорные эпителии, интегрирующие иммунную и нейронную цепи.
    Клэр Э. О'Лири, Кристоф Шнайдер, Ричард М. Локсли.
    Annu Rev Immunol, 1 ноября 2018 г .; 37. PMID: 30379593 Бесплатная статья PMC.
    Обзор.

    Школа Санибел | Новости, Спорт, Работа - SANIBEL-CAPTIVA

    Школа Санибел, на улице Санибел-Каптива, 3840, Санибел, сообщила следующее:

    КАСТ, ЭКИПАЖ ОБЪЯВЛЕН ДЛЯ «ДИСНЕЙ» АЛАДДИН-МЛАДШИЙ.’

    Определены актеры и съемочная группа для предстоящего спектакля «Дисней Аладдин-младший» от исполнительских искусств. Официальные лица отметили, что принятие решения об актерском составе было трудным, поскольку все студенты проделали феноменальную работу на своих прослушиваниях, продемонстрировав профессионализм и большой талант.

    Выборы следующие: Престон Ханни в роли Аладдина; Кейси Нетт в роли Жасмин; Лиза Лонгенхаген в роли Джини; Ронан Моэн в роли Джафара; Коул Филдс в роли султана; Дженна Кук в роли Яго; Ник Бакос в роли Бабкака; Карстен Шафер в роли Омара; Кеннеди Ханни в роли Кассима; Марит Фостер - Исир; Грейс Митчелл в роли Манал; Вера Митчелл в роли Раджи; Кейси Сэкман и Олимпия Декоста в роли сопровождающих Жасмин; Люк Уильямс в роли Разула; Алекс Эриксон в роли принца Абдулы; Лиза Агибалова-Гарсия и Ава Селби - владельцы магазинов; Ава Кампутаро как продавец яблок; Эмали Пич в роли гадалки; Саманта Паскуаль и Айка Бильхаймер в качестве охранников; Сиена Лодвик и Кэролайн Маддел в качестве помощников принца Абдулы; и Люк Уильямс в роли Пещеры чудес / Жуткий голос.Джексон Кнески будет звукооператором.

    ПОЖЕРТВОВАНИЯ ДЛЯ ДЕТСКОЙ БОЛЬНИЦЫ ГОЛИСАНО

    Ученики пятого класса в настоящее время собирают книжки-раскраски и книги для друзей Барбары, которые затем будут переданы в детскую больницу Голизано на юго-западе Флориды.

    Собираются пожертвования новых / неиспользованных книжек-раскрасок для детей младшего возраста, а также тетрадей для подростков. Также приветствуются пожертвования цветных карандашей, фломастеров и мелков.

    Чтобы узнать больше о друзьях Барбары, посетите https://leehealthfoundation.org/helping-kids-with-cancer/.

    Для получения дополнительной информации позвоните по телефону 239-472-1617 или посетите sbl.leeschools.net.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его.

    Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *