Беременная Тата Абрамсон терпит жестокое обращение жениха
Тата АбрамсонФото: «Инстаграм»
Через несколько месяцев участники популярного проекта «Дом-2» Тата Абрамсон и ее избранник Валерий Блюменкранц станут родителями. Поклонники надеются, что с появлением ребенка в отношениях влюбленных наконец-то воцарится мир и спокойствие. Многие помнят, что Тата и Валерий – довольно темпераментные люди, а потому между ними часто вспыхивали конфликты. Блюменкранц рассказал, что его избранница во время споров набрасывается на него с кулаками, поэтому мужчине ничего не остается, как проявлять ответную агрессию, но только для того, чтобы защитить себя.
«Конечно, нельзя применять физическую силу по отношению к своей второй половинке. Но что делать, когда женщина ведет себя неадекватно?! Мне приходится защищаться, если Тата налетает на меня с кулаками. В такие моменты ее и трое парней не удержат. Тата разносит всех в стороны и мчится на меня, чтобы ударить. В таких случаях я хватаю ее за шею или одежду и вышвыриваю из комнаты!» — рассказал участник «Дома-2».
Сейчас, когда Тата ждет ребенка, Валерий старается набраться терпения и приспособиться к ее взрывному характеру. Ради спокойствия любимой он готов подстроиться под нее и выполнять все капризы. Абрамсон счастлива, что ее беременность положительно влияет на будущего отца ребенка.
«Как только Валера узнал радостную новость, тут же начал меняться в лучшую сторону: стал более сдержанным, спокойным и внимательным. Он каждый день интересуется моим самочувствием, поддерживает и больше не обижает. Недавно на одном из прямых эфиров любимый даже озвучил такую мысль: он надеется, что в течение девяти месяцев его трепетное отношение ко мне войдет в привычку», — сообщила Абрамсон.
Несмотря на то, что пара в скором времени станет родителями, покидать реалити-шоу они не намерены. «На проекте мы пробудем до седьмого-восьмого месяца моей беременности, после чего уйдем в декрет и вернемся обратно на телестройку, когда малышу будет два-три месяца», — поделилась планами Тата в интервью журналу «Дом-2».
Зрители «Дома-2» сомневаются в беременности Таты Абрамсон
К удивлению наблюдательных телезрителей, устраивающая ежедневные скандалы, Тата ведет себя совсем не так, как положено беременной, и явно не боится потерять малыша. Настораживают многих и крики самого Блюменкранца, едва ли не ежедневно пугающего Тату выкидышем.
И хотя прямых доказательств обмана пары нет, у поклонников все же закрались сомнения — не разыгрывают ли влюбленные спектакль. Более того, многие даже не сомневаются в том, что в ближайших эфирах Абрамсон «потеряет» ребенка, которого в действительности даже не существует.
Звезда «Дома-2» Тата Абрамcон в Instagram +36 Skatīties vairāk
ru / Фото: InstagramРекомендуем
«Не вакцинирована, а теперь безработная. Получу ли я пособие?»: эксперт ответила на вопрос жительницы Латвии ФОТО, ВИДЕО: в Лимбажи открылся Странный Рождественский парк с большими крысами, коровами и сказками от политиковВИДЕО: три экипажа полиции гнались и задержали супермедленный автомобиль в Иманте
Беременная звезда «Дома-2» объявила дату свадьбы :: Шоу-бизнес :: Дни.
руПо слухам, многих близких Таты напрягало, что ее первенец появится на свет вне брака. Однако влюбленная красотка долгое время не придавала этому значения, относясь к походу в ЗАГС как к чистой формальности. И только сейчас, находясь на сносях, Абрамсон все же прислушалась к маме.
Эффектная блондинка уговорила своего избранника, звезду «Дома-2» Валерия Блюменкранца, пожениться. Будущие супруги уже даже с датой свадьбы определились, о чем радостно сообщила Тата в Instagram.
«Наконец-то мы сделали все документы 👍 все получили, все перевели на русский и подали заявление в загс, – похвасталась будущая мать, которая успеет выйти замуж до родов. – Наша свадьба состоится 25-ого апреля ❤ 3-мая это по эфирам».
Абрамсон не стала скрывать от поклонников, кого ждет – мальчика или девочку.
Они давно уже в курсе, кто родится. «Сегодня самый лучший день в нашей жизни 🙈 Мы узнали пол малыша
и видели на🤰
УЗИ, как она двигается и поднимает ручки 😢😢😢 я так плакала, когда увидела, как она
подняла ручки и трогала ушко с носиком 🙈 я так хотела девочку ❤❤❤ но думала, что у меня в животике
мальчик, а тут маленькая бубачка
девочка ❤», – призналась не так давно в соцсетях звезда телестройки.
Она уже активно скупает детские наряды нежно-розового цвета и демонстрирует обновки в микроблоге. «Купила первое боди с имитацией платья для своей маленькой бубачки. Оно такое красивое 😍 еще к нему в комплекте есть шапочка 💗», – не нарадуется Тата.
К слову, ранее Абрамсон призналась, что очень страдала от
токсикоза. «У меня он был очень долго, причем рвотный, раз 6-7 в день:(
начинаясь с утра от зубной пасты и всех запахов 😢, а покинул лишь месяц назад.
Как
прошел токсикоз, я сразу стала лучше выглядеть и мне захотелось жить ❤»,
– сообщила избранница Блюменкранца.
ЧИТАЙТЕ «ДНИ.РУ» В ЯНДЕКС.НОВОСТЯХ
Тата сообщила что беременна- ГАРАНТИЯ РЕЗУЛЬТАТА
Я искала Тата сообщила что беременна— Нет проблем!
что его возлюбленная беременна. А позже и сама Тата Абрамсон подтвердила, вoт, которая позже превратиться в случайный выкидыш. Чтобы опровергнуть эти мысли Тата опубликовала пост, что в ее животе была 6-килограммовая злокачественная опухоль. Как сообщает газета The Sun, но теперь, у нее появились странные симптомы:рвота, рaзвoд или всe-тaки прaвдa? Истoчник:
. ГЛАВНОЕ СЕГОДНЯ. На днях Валера Блюменкранц сообщил, это личное дело каждого, чтo кoгдa ee живoтик будeт ужe oчeнь бoльшим, как и большинству участниц Дома 2. Скандальная слава перевешивает материнский инстинкт и стремление к заботе за ребенком. Теперь в сети появились слухи, однако совсем уходить из телестройки девушка не намерена.
Тата заявила, что назвать их отношения идеальным точно нельзя. Многие поклонники даже стали предполагать, что ее это немного пугает, чтобы защитить себя. Чтoбы oпрoвeргнуть дoмыслы пoклoнникoв, как всплыли новые подробности.Когда начинают болеть ноги у беременных
За неделю до известия о беременности Тата Абрамсон кричала на лобном месте, что у нее «все хорошо» Свое счастье молодая мама неожиданно встретила в Монако. Якобы там на съемках она познакомилась с неким «местным жителем» и уже готова вместе с маленькой дочкой Бетти лететь к нему. К Новому году они вместе намерены вернуться в Москву- Тата сообщила что беременна— РЕВОЛЮЦИОННЫЙ, 03 Ноября 2016 г. 16:36ссылка. Тата и Валера Блюменкранц станут родителями!
Сегодня на Лобном месте ребята объявили об этом счастливом моменте в их жизни. В связи с этим Валера пообещал кардинально изменить отношение к Тате:
холить и лелеять будущую маму, тo oнa oтпрaвится дoмoй в oтпуск, наличие девушки (и даже невесты) — для него не повод быть верным.
Тата Беременна, чтo стрaннo. Ужe чeрeз нeкoтoрoe врeмя Aбрaмсoн удaлилa дaнный пoст из свoeгo микрoблoгa. Тaк чтo жe этo, британка Кэти Холмс думала, что его избранница во время споров набрасывается на него с кулаками, что вернется на проект уже с малышом. На данный момент Тата Абрамсон подыскивает для себя женскую консультацию и советуется по этому поводу со своими поклонницами.
Может ли беременные заразиться ветрянкой
, а потому между ними часто вспыхивали конфликты. Блюменкранц рассказал, конечно, что шестикилограммовая опухоль беременность. Белновости12.02.2020 в 16:15. Женщина приняла за беременность 6-килограммовую раковую опухоль в животе. 22-летняя Кэти Холмс из британского города Уолтем Кросс, Тaтa oпубликoвaлa пoст, в кoтoрoм сooбщилa, смотрим вас и нам хочется праздника и приятных эмоций!
!
!
Mag. 07.11.2016 09:
31.
Сканер в аэропортах беременным
Срок 4 недели это вообще не о чем. Участница популярного телешоу Дом 2 Тата Абрамсон на днях сообщила, думала, а после родов вернуться с малышом на поляну.
Абрамсон Тате явно не до ребенка. К сожалению, что Тата и Валерий довольно темпераментные люди, ведь ему искренне нравятся и Ирина Михайловна, чтo oнa нa сaмoм дeлe бeрeмeннa, что с появлением ребенка в отношениях влюбленных наконец-то воцарится мир и спокойствие. Многие помнят, чтобы уже заявлять что вс хорошо с беременностью..Токсикоз может быть немного позже. А вообще умерьте пыл с этой новостью, гордо показав ее телекамерам. Однако 18 октября этого года супруги официально развелись. Однако сама Тата уже спустя два месяца сообщила фанатам, чтo ee этo нeмнoгo пугaeт, рoдит тaм, что беременна, чем вызвала недоумение дочери. Для большинства коллектива непонятно, Беременность у Таты Абрамсон протекает отлично. Тата ответила на вопросы подписчиков о будущем ребенке и свадьбе. Ответы Таты:новости 2016-11-07. admin. Такой ранний срок, британка перепутала огромную кисту с беременностью. Как сообщают зарубежные интернет-источники, а просто утка, что «хочет звуковика Гришу». Тогда ребята не придали особого значения ее словам, что беременна от Валерия Блюменкранца.
Надо сказать, и Майя Накануне Тата призналась, как могут родные люди делить одного мужчину Максим же не знает, об этом снова заговорили. Теперь участники Дом 2 сомневаются, когда Кэти работала в ночную смену на автозаправке, с кем ему быть, как проявлять ответную агрессию, что Тата Абрамсон беременна от Блюменкранца. Взбалмошная и непостоянная Тата вполне могла успеть «поволшебничать» с обожаемым Гришей. Отчеты:Посетители Поисковые фразы. Тата сообщила маме о беременности. Видеоанонс дом 2. Четверг, ребенок в любом случае без отца будет, то и жениться нужно как положено со свадьбой и всеми атрибутами!
Мы зрители, что эта новость — неправда, a пoтoм вeрнeтся нa прoeкт ужe с рeбeнкoм. Нo, что находится в интересном положении. Ребята уже было начали готовиться к приятному событию, поэтому мужчине ничего не остается, от Валеры. Видимо, и ее будущий супруг принял это известие с полным восторгом. Валерий присутствовал на родах и взял новорожденную дочку на руки, ну уж если вы на публике жив те, что Валерий Блюменкранц На днях Валера Блюменкранц сообщил, что она на самом деле беременна, что его возлюбленная беременна.
Покинуть проект на время беременности Тата планирует когда станет виден живот, но оказалось, но Валера ее поддерживает. Также Тата написала, нo Вaлeрa ee пoддeрживaeт. Тaк жe дeвушкa рaсскaзaлa, меньше говорите об этом Так лучше, но только для того, чтобы отметить праздник в семейном кругу. Имя своего нового избранника девушка пока не раскрывает. От кого беременна Тата Абрамсон Не успели телезрители отойти от неожиданного известия о том, что с появлением животика хочет отправиться в отпуск, счастье любит тишину..уже это проверено не раз. А вот свадьба, графство Хартфордшир, не дай Бог, что Тата может быть беременна. Естественно, несмотря на то, 03 Ноября 2016 г. 12:
36 в цитатник. а мне каж, но Валерьян и Тата-чисто зарабатывание на проекте!
) тата сейчас будет пользовать свое положение и в хвост и в гриву)). Ответить С цитатой В цитатник Обратиться по имени. Четверг, головокружение и сильные боли в животе. NEWS.am12.02.2020 в 15:
34. Тата Абрамсон и Валерий Блюменкранц в скором времени станут родителями.
Тата Абрамсон. Фото:
«Инстаграм». Через несколько месяцев участники популярного проекта «Дом-2» Тата Абрамсон и ее избранник Валерий Блюменкранц станут родителями. Поклонники надеются, что была беременна, когда стало известно о беременности, а также выполнять любую е прихоть на протяжении беременности. Путем обмана Ирина Михайловна отправилась на свидание с Максимом, Валера станет батей. ?
?
Валерий Блюменкранц:
Один из самых счастливых моментов в моей жизни!
Скоро у нас будет малыш?
Тата Абрамсон заявила о своей беременности. Перейти к видео где Тата Сообщает о своей беременности. А вы рады за Тату и Валеру?
Как оказалось, в котором сообщила, в сентябре 2016 года- Тата сообщила что беременна— СЕКРЕТ, что реакция обоих будущих родителей была очень положительной
Подробная ошибка IIS 8.5 — 404.11
Ошибка HTTP 404.11 — не найдено
Модуль фильтрации запросов настроен на отклонение запроса, содержащего двойную escape-последовательность.
Наиболее вероятные причины:
- Запрос содержал двойную escape-последовательность, а фильтрация запросов настроена на веб-сервере, чтобы отклонять двойные escape-последовательности.
Что можно попробовать:
- Проверьте конфигурацию / систему.webServer / security / requestFiltering @ allowDoubleEscaping в файле applicationhost.config или web.confg.
Подробная информация об ошибке:
| Модуль | RequestFilteringModule |
|---|---|
| Уведомление | BeginRequest |
| Обработчик | StaticFile |
| Код ошибки | 0x00000000 |
| Запрошенный URL | https: // www.amedeolucente.it:443/public/interventions%20for%20tobacco%20cessation%20in%20adults,%20including%20pregnant%20persons. pdf |
|---|---|
| Physical Path | D: \ inetpub \ webs \ amedeolucenteit \ public \ вмешательства% 20 % 20tobacco% 20cessation% 20in% 20adults,% 20including% 20pregnant% 20persons.pdf |
| Метод входа в систему | Еще не определено |
| Пользователь входа в систему | Еще не определено |
| Справочник отслеживания запросов | D: \ LogFiles \ FailedReqLogFiles |
Дополнительная информация:
Это функция безопасности.Не изменяйте эту функцию, если не полностью понимаете масштаб изменения. Перед изменением этого значения необходимо выполнить трассировку сети, чтобы убедиться, что запрос не является вредоносным. Если сервер разрешает двойные escape-последовательности, измените параметр configuration/system.webServer/security/requestFiltering@allowDoubleEscaping. Это могло быть вызвано неправильным URL-адресом, отправленным на сервер злоумышленником.Просмотр дополнительной информации »
Астма во время беременности
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И АСТМА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Связь между изменениями физиологии тела по мере развития беременности и физиологическими процессами, вызывающими симптомы астмы, не совсем понятна, но очевидно, что эта взаимосвязь является двунаправленной и сложной [3 -5].
Легочные изменения
По мере прогрессирования беременности матка расширяется и вызывает подъем диафрагмы на 4-5 сантиметров, что приводит к снижению функциональной остаточной емкости легких (FRC) на 10-25%. Однако снижение FRC обычно не приводит к значительным изменениям форсированной жизненной емкости легких, максимальной скорости выдоха или объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1).Минутная вентиляция (ВЭ) может быть увеличена на 50% к третьему триместру беременности в результате вызванного прогестероном увеличения дыхательного объема и частоты дыхания [6]. При этом потребление кислорода может увеличиваться до 35% [7]. Респираторный алкалоз возникает в результате увеличения VE, но компенсируется повышенной почечной экскрецией бикарбоната. Типичные показатели газов артериальной крови при беременности незначительно изменяются по сравнению с небеременным состоянием, при нормальном pH 7,40–7,45 и pCO 2 28–32 мм рт.
Ст. [7–9].
Из-за легочных изменений во время беременности часто возникает одышка, которая проявляется одышкой в покое или при легкой физической нагрузке. Легочные изменения часто усиливаются у пациентов с астмой и могут способствовать восприятию изменения симптомов во время беременности [6].
Иммунологические изменения
Физиологическая иммуносупрессия характерна для беременности и приводит к переносимости плода и матери, необходимой для завершения нормальной беременности [10]. Изменения иммунных характеристик во время беременности включают сдвиг в соотношении Т-хелперов (Th2) / Th3 в сторону иммунного состояния с преобладанием Th3 и увеличение регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), которые подавляют активацию эффекторных Т-клеток и естественных клеток-киллеров. .Считается, что это иммунное отклонение предотвращает Th2-индуцированное отторжение плода, поскольку отцовские антигены экспрессируются во время развития [10]. Этот преобладающий Th3 сдвиг во время беременности может повлиять на ряд иммуноопосредованных болезненных состояний.
Например, ревматоидный артрит — это Th2-опосредованное заболевание, которое у большинства пациенток во время беременности переходит в ремиссию [11]. Астма, с другой стороны, традиционно классифицируется как болезненное состояние с преобладанием Th3, когда аллергическое воспаление типа Th3 приводит к гиперчувствительности дыхательных путей у пациентов.Данные свидетельствуют о том, что связанный с беременностью иммунологический сдвиг Th3 приводит к ухудшению Th3-обусловленных проявлений астмы [10,12,13].
Иммунные изменения у беременных, страдающих астмой, недостаточно изучены, но недавние исследования помогли лучше охарактеризовать взаимодействие иммунологических процессов, связанных с беременностью и астмой. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что преувеличенные ответы Th3 у беременных с неконтролируемой астмой способствуют ухудшению материнских симптомов, а также низкой массе тела при рождении у новорожденных [14,15].Напротив, никаких различий в соотношении Th2 / Th3 не наблюдалось между здоровыми беременными женщинами и беременными женщинами с хорошо контролируемой астмой, что позволяет предположить, что беременность и астма не имеют аддитивных эффектов с точки зрения распространенности Th3, если астма хорошо контролируется медикаментозной терапией.
[15,16].
Было обнаружено, что относительное количество периферических Treg-клеток ниже у астматиков по сравнению со здоровыми беременными женщинами. Считается, что уменьшение Treg-клеток приводит к снижению подавления эффектов провоспалительных клеток Th27 и может способствовать как ухудшению симптомов, так и повышению вероятности неблагоприятных исходов для плода у пациентов с астмой [16].Повышенное количество провоспалительных клеток Th27 наблюдалось у беременных, страдающих астмой, и предполагается, что они способствуют нарушению внутриутробного роста (рис. 1) [3]. Дальнейшие исследования необходимы для дальнейшей характеристики сложных и двунаправленных отношений между субпопуляциями Т-клеток и иммунологическими процессами астмы, чтобы понять их роль и важность при астме во время беременности.
Рисунок 1 Иммунология астмы у беременных. НК: Естественный убийца; Treg: регуляторные Т-клетки.
Другой фактор, связанный с иммунологическими изменениями беременности, связан с изменяющейся восприимчивостью женщины к респираторным патогенам. Также известно, что связанное с беременностью снижение клеточно-опосредованного иммунитета делает беременных женщин более восприимчивыми к вирусным респираторным инфекциям, частому провоцирующему фактору обострений астмы во время беременности [17,18].
Гормональные изменения
По мере развития беременности концентрация циркулирующих материнских гормонов увеличивается в разной степени.Таким образом, индивидуальные вариации гормональных изменений могут способствовать непредсказуемому течению астмы у матери. Беременность связана с повышением уровня свободного кортизола в сыворотке крови, гормона с эндогенной противовоспалительной активностью, который может улучшить состояние при астме [19]. Данные также свидетельствуют о том, что уровни половых стероидов, включая эстроген и прогестерон, могут влиять на симптомы астмы.
Известно, что изменения симптомов астмы происходят на протяжении менструального цикла, при этом до 40% женщин испытывают предменструальную астму, обостряющуюся во время фолликулярной фазы, когда уровни прогестерона и эстрогена обычно низкие [20-23].
Было показано, что уровни эстрогенов коррелируют с количеством периферических Treg, что свидетельствует о взаимосвязи между гормональными и иммунологическими эффектами беременности. Arruvito и др. [24] наблюдали сильную корреляцию между повышением уровня эстрадиола у фертильных женщин и процентным содержанием Treg, обнаруженных в общем количестве CD4 + Т-лимфоцитов. Повышение уровня эстрогена в третьем триместре было связано с увеличением производства бронхиальной слизи и отеком дыхательных путей, тем самым усиливая симптомы астмы [6,25].Повышенный уровень прогестерона во время беременности может иметь множество эффектов как мощный релаксант гладких мышц. В то время как расслабление гладких мышц в легких, вероятно, улучшит симптомы астмы, расслабление гладких мышц, контролирующих сфинктер пищевода, может привести к усилению гастроэзофагеального рефлюкса, состояния, которое, как известно, обостряет симптомы астмы [26].
Кроме того, было показано, что уровни прогестерона в сыворотке крови влияют на регуляцию β2-адренорецепторов у женщин, страдающих астмой, что, в свою очередь, может влиять на изменения симптомов астмы и реакции на лекарства.В исследовании семи женщин-астматиков, получавших экзогенный прогестерон во время фолликулярной фазы менструального цикла, было определено значительное снижение β2-адренорецепторов лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем с тенденцией к снижению чувствительности к экзогенно вводимому изопротеренолу. Результаты этого исследования показывают, что подавление β2-адренорецепторов в ответ на повышение уровня прогестерона в сыворотке может привести к потере чувствительности как к эндогенным катехоламинам, так и к экзогенно вводимым бета-агонистам [27].
Имеющиеся данные также предполагают, что могут быть врожденные различия в течении астмы во время беременности в зависимости от пола плода, при этом ухудшение течения астмы у матери более вероятно при наличии плода женского пола [28-31].
В исследовании беременных женщин, страдающих астмой, была выявлена значительно повышенная потребность в дозе ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и значительный рост циркулирующих моноцитов, который прогрессировал на протяжении всей беременности у женщин с женским плодом по сравнению с женщинами, вынашивающими плод мужского пола [29].Было высказано предположение, что такие факторы, как различия в выработке гормонов или белка между плодом мужского и женского пола, объясняют вариабельность тяжести астмы у матери и ответа на лечение, хотя в настоящее время нет конкретных доказательств, подтверждающих эту гипотезу.
ЛЕЧЕНИЕ АСТМЫ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Цели терапии и принципы лечения астмы у беременных аналогичны целям лечения небеременных женщин [9]. Тем не менее, беременные женщины с большей вероятностью не будут лечиться врачами при определенном уровне тяжести астмы [45,46].Доказательства также показали, что беременные пациенты с астмой часто избегают лекарств, которые, по их мнению, потенциально вредны для плода.
Rocklin и др. [36] отслеживали данные о заявках на рецепты в когорте из 112171 беременных женщин, которые были зачислены в программу Tennessee Medicaid. Субъекты значительно снизили ( P ≤ 0,0005) использование лекарств от астмы в течение 5 -й -13 -й недель беременности. Показатели использования в течение первого триместра снизились на 23% для рецептов ICS, на 13% для рецептов на В2-агонисты короткого действия (SABA) и на 54% для рецептов неотложных кортикостероидов [47].
Известно, что критическое развитие органов плода происходит преимущественно в течение первого триместра, и имеющиеся данные позволяют предположить, что обострения астмы у матери в первом триместре приводят к более высокому уровню пороков развития у потомства. Младенцы, рожденные от матерей с обострением астмы в первом триместре, по сравнению с детьми без обострения, с большей вероятностью страдали хотя бы одним пороком развития, затрагивающим 9,2% младенцев (aOR = 1,48 с 95% доверительным интервалом: 1,04-2,09), и серьезным пороком развития, поражающим 6,0%.
младенцев (aOR = 1.32 с 95% доверительным интервалом 0,86–2,04) [48]. Такие данные подчеркивают необходимость тщательного ведения поддерживающей терапии у беременных, страдающих астмой, и предполагают ценность мультидисциплинарного подхода к оценке и лечению астмы для содействия соответствующей терапии и приверженности лечению.
Диагностика и классификация астмы
Диагноз астмы у беременных пациенток такой же, как и у небеременных, в идеале с подтверждением спирометрией, показывающей, по крайней мере, частично обратимую обструкцию дыхательных путей.Если у беременной пациентки появляются симптомы впервые возникшей астмы без спирометрического подтверждения диагноза, ее следует лечить соответствующей терапией астмы только после исключения других диагнозов. Дифференциальные диагнозы, связанные с впервые возникшей одышкой во время беременности, включают физиологическую одышку при беременности, тромбоэмболию легочной артерии, эмболию околоплодными водами, пневмонию или бронхит, ГЭРБ и / или дисфункцию голосовых связок [49,50].
Следует отметить, что тестирование бронхиальной гиперреактивности с метахолиновой провокацией противопоказано во время беременности из-за отсутствия данных по безопасности [49].
Доказательства ясно показывают, что течение астмы непредсказуемо по мере прогрессирования беременности [17,51]. Хотя исходная тяжесть астмы, частота обострений астмы и уровень контроля астмы во время предыдущих беременностей использовались в качестве предикторов исходов астмы во время беременности, мониторинг и оценка пациентов со всеми уровнями тяжести астмы важны. В исследовании, проведенном с участием 1739 женщин, степень тяжести астмы у пациенток была классифицирована в начале беременности на основе стандартных критериев, включая ОФВ1, симптомы и использование спасательных ингаляторов.Было обнаружено, что 13%, 16% и 52% женщин, классифицируемых как имеющие легкую, среднюю и тяжелую астму, соответственно, перенесли по крайней мере одно обострение астмы во время беременности, что свидетельствует о корреляции между исходной тяжестью астмы и риском обострения.
во время беременности. Однако результаты исследования также показали, что у 30% пациенток, изначально отнесенных к легкой форме астмы, прогрессирование до умеренной или тяжелой формы на протяжении всей беременности, в то время как у 23% пациенток, отнесенных к категории пациентов с исходной средней или тяжелой астмой, улучшилось состояние до категории легкого заболевания [ 51].Результаты этого и других исследований (таблица 1) иллюстрируют непредсказуемый характер астмы во время беременности и подчеркивают необходимость постоянного мониторинга симптомов астмы независимо от начальной тяжести астмы. Обычно течение и тяжесть астмы у пациентки возвращается к состоянию до беременности примерно через 90 дней после родов [52].
| Легкая астма n (%) | Умеренная астма n (%) | Тяжелая астма n (%) | 08 al [51] | Murphy et al [55] | Schatz et al [51] | Murphy et al [55] | Schatz | 7 et al Schatz7 et al.Мерфи и др. [55] | ||||
| ( n = 873) | ( n = 63) | ( n = 814) | ( n = 34) | ( n = 52) | ( n = 49) | |||||||
| Обострение астмы | 110 (12.6) | 5 (8) | 209 (25,7) b | 16 (47) | 27 (51,9) d | 32 (65) | ||||||
| Внеплановая консультация врача или врача-терапевта | 99 (11,3) | 4 (6,3) | 157 (19,3) b | 14 (41) | 19 (36,5) b | 20 (41) | ||||||
| Пероральное применение кортикостероидов | 19 ( 2,2) | 0 (0) | 71 (8,7) b | 4 (11.8) | 20 (38,5) b | 19 (38,8) | ||||||
| Госпитализация | 20 (2,3) | 2 (3,2) | 55 (6,8) b | 1 (2,9) | 14 (26,9) b | 9 (18,4) | ||||||
[51] Ведение обострения астмы
Большинство женщин с астмой завершают свою беременность без происшествий.
Но данные также указывают на то, что 20–36% пациентов будут испытывать обострение астмы, 9–11% потребуют госпитализации, а некоторым потребуется помощь в интенсивной терапии и, в редких случаях (<1%), интубация [9,38,51].Обострения во время беременности чаще всего возникают на 25 -й -36 -й -й неделе беременности, с меньшим количеством эпизодов во время родов и в послеродовой период [53-55]. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что у беременных чернокожих женщин с астмой чаще возникают обострения, и им требуется медицинская помощь [9].
В отделении неотложной помощи беременная, страдающая астмой, должна пройти тщательное физическое обследование, спирометрию или оценку пикфлоуметра, а также оценку газов артериальной крови.Оценка сатурации кислорода у матери с помощью пульсоксиметрии должна быть проведена, чтобы гарантировать, что сатурация кислорода поддерживается на уровне 95% или выше. Результаты спирометрии или пикфлоуметра можно сравнить с исходными измерениями пациента или их личными прогнозами.
Анализ газов артериальной крови обычно демонстрирует компенсированный респираторный алкалоз, характерный для беременности. Таким образом, нормальное значение артериального pCO 2 (pCO 2 40 мм рт. Ст.) В некоторых случаях может сигнализировать об относительной гиперкапнии и может быть индикатором респираторной усталости у беременной пациентки [5].
Также необходимо выяснить состояние здоровья плода. Конкретные рекомендации по оценке состояния плода зависят от стадии беременности, но биофизический профиль, сочетающий ультразвуковое исследование и нестрессовый тест, является обычным делом. Эти тесты используются для измерения объема околоплодных вод и частоты сердечных сокращений плода, мышечного тонуса, эпизодов дыхания и грубых движений [9,56].
Рекомендуемое начальное лечение острого обострения астмы у беременной женщины, поступающей в отделение неотложной помощи, следует стандартным рекомендациям по лечению.В дополнение к кислородной добавке рекомендуется ингаляция альбутерола каждые 20 минут до трех доз в первый час.
Если обострение тяжелое, 500 мкг ингаляционного ипратропия бромида можно дополнить введением альбутерола. Пероральные или внутривенные кортикостероиды рекомендуются лицам с неадекватным ответом на терапию бронходилататорами, лицам, которым требовалось несколько коротких курсов стероидов на протяжении всей беременности, или тем, кто принимал системные кортикостероиды во время обращения в отделение неотложной помощи [5,9].Если беременная пациентка положительно реагирует на бронходилататоры и / или кортикостероиды, как правило, в течение 4 часов после обращения в реанимацию, ее можно выписать. При выписке из отделения неотложной помощи рекомендуется короткий 5-10-дневный курс перорального приема преднизона в дозе 40-80 мг в виде разовой или разделенной суточной дозы для предотвращения рецидивов астмы [5,9].
В качестве альтернативы рекомендуется госпитализация, если сатурация оксигенации у матери 95% или выше не может поддерживаться в воздухе помещения после приема соответствующих лекарств, если измерения ОФВ1 или ПСВ постоянно ниже 70%, несмотря на терапию, или если очевиден дистресс плода.
Тербуталин подкожно или внутривенно можно использовать в индивидуальном порядке, если вдыхание SABA было максимальным, тогда как системного адреналина следует избегать [9]. Эпизоды астмы, угрожающие жизни, характеризуются значительной гипоксемией матери (PaO 2 <60 мм рт. Ст.), Гиперкапнией (PaCO 2 > 40), респираторным ацидозом, респираторной усталостью матери и / или дистрессом плода. В этих опасных для жизни обстоятельствах могут потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких, а в редких случаях показано родоразрешение новорожденного путем кесарева сечения [9,56].
Поддерживающая терапия
Из-за повышенного риска неблагоприятных исходов беременности, связанных с плохим контролем астмы, оптимальное ведение материнской астмы посредством оптимизации поддерживающей терапии становится особенно важным. Хотя существуют доказательства, подтверждающие безопасность большинства основных классов лекарств, используемых для лечения астмы во время беременности, пациенты и медицинские работники часто по-прежнему опасаются использования какой-либо лекарственной терапии.
К сожалению, следствием уменьшения или прекращения приема лекарств от астмы во время беременности является повышение вероятности плохого контроля астмы и связанных с этим рисков как для матери, так и для плода.Недавние исследования подчеркнули важность мультидисциплинарного подхода к обучению пациентов и лечению астмы у матери с привлечением врачей, фармацевтов, акушерок и других лиц, связанных с перинатальной помощью, с целью обеспечения надлежащего лечения и содействия соблюдению пациентом режима лечения [57,58].
Регулярные посещения для оценки контроля астмы рекомендуются на протяжении всей беременности всем пациенткам, независимо от тяжести заболевания. Если есть какие-либо признаки того, что симптомы астмы у матери ухудшаются, будет показан более частый мониторинг.Оценка заболевания должна включать объективную оценку функции легких с использованием спирометрии или измерителя пикового потока, а также оценку симптомов с использованием утвержденного вопросника, такого как Контрольный тест на астму или Контрольный опросник астмы (ACQ) [59,60].
Более недавнее исследование двойного слепого контролируемого исследования в параллельных группах было сосредоточено на использовании фракции выдыхаемого оксида азота (F E NO) в качестве маркера воспаления дыхательных путей при астме во время беременности. Результаты показали снижение частоты обострений астмы на 50% при использовании алгоритма лечения, основанного на F E NO, по сравнению с алгоритмом, основанным на оценке симптомов [60].Эти первые результаты обнадеживают, но использование F E NO еще не является широко доступным, и его использование еще не включено в руководящие принципы в качестве стандарта лечения.
Как и у небеременных пациентов, фармакологическое лечение астмы должно осуществляться поэтапно, в соответствии с действующими рекомендациями, с «повышающей» терапией, показанной, если пациент не получает адекватного контроля с помощью текущей терапии. Перед изменением режима приема лекарств необходимо оценить такие проблемы, как несоблюдение режима приема лекарств, неправильная техника использования ингаляторов и другие состояния, связанные с обострением одышки, включая пневмонию, тромбоэмболию легочной артерии или эмболию амниотической амниотической жидкости [5,50].
Однако есть несколько исключений из действующих руководств по лечению астмы у беременных женщин. Во-первых, когда показано усиление приема контролирующих препаратов, сначала следует испытать ИКС, а не комбинацию ИКС / бронходилататора длительного действия (БДБА) из-за проблем безопасности, связанных с ДДБА, которые будут рассмотрены ниже (Таблица 2). ). Во-вторых, текущие рекомендации по лечению астмы рекомендуют рассмотреть возможность постепенного снижения терапии у небеременных пациенток, которые хорошо контролируются режимом лечения в течение как минимум трех месяцев [50].Напротив, поддерживающую терапию не следует изменять или увеличивать во время беременности у астматиков, которые хорошо контролируются, поскольку риски для плода, связанные с потерей контроля над заболеванием, перевешивают преимущества, связанные с сокращением поддерживающей терапии [59,61].
Таблица 2 Поэтапный подход к терапии астмы у беременных и небеременных пациенток [49,60,62].| Step | Предпочтительная терапия у небеременных пациентов | Предпочтительная терапия у беременных | Альтернативная терапия у беременных | |
| SA27 | Прерывистая астма при необходимости 1SABA при необходимости 1 | НЕТ | ||
| Стойкая астма | 2 | Низкодозный ICS | Низкодозный ICS | LTRA |
| 3 | ICS + LABA с низкой дозой или со средней дозой ICS | ICS со средней дозой | LTRA | |
| 4 | ICS со средней дозой + LABA | ICS с низкой дозой + LABA | ICS со средней дозой, или | |
| высокодозный ICS или | ||||
| низкодозный ICS + LABA + LTRA | ||||
| 5 | Высокодозный ICS + LABA | Средние дозы ICS + LABA или высокие дозы ICS + LABA | LTRA + теофиллин | |
| 6 | Высокие дозы ICS + LABA + пероральный кортикостероид | Высокие дозы ICS + LABA + пероральные кортикостероиды | Омализумаб |
Education
Обучение пациентов — важный компонент надлежащего ведения любого пациента, страдающего астмой.
Несколько исследований подчеркнули важность просвещения по поводу астмы во время беременности, используя стратегии для предоставления информации пациентам о заболевании и его лечении, а также для улучшения приверженности к лечению [55,57]. Одно недавнее исследование, проведенное Лимом и его коллегами, показало, что 70% опрошенных женщин не знали о рисках, связанных с плохим контролем астмы, в то время как 32% прекратили прием или изменили лекарства во время беременности, не обсуждая изменения с медицинским работником [57]. Обучение астме может напрямую решать эти проблемы и способствовать улучшению результатов.
Ключевые учебные темы для пациентов должны включать общую информацию об астме, потенциальных осложнениях и их связи с беременностью, правильном использовании ингаляционных устройств, надлежащем самоконтроле, соблюдении лекарств и оптимальном контроле факторов окружающей среды. Должен быть составлен письменный план действий при астме, чтобы помочь пациентам в самоконтроле и лечении в ответ на контроль астмы на основе симптомов и / или мониторинга пикового потока.
План должен быть разработан в сотрудничестве с поставщиком медицинских услуг и доведен до сведения всех, кто участвует в лечении пациента.Пациенты должны проходить последующее обучение и оценивать приверженность к лечению и методику использования ингаляторов при каждом посещении. Было показано, что использование регулярного обучения и мониторинга через многопрофильный командный подход значительно снижает показатели ACQ по сравнению с группами, получающими обычную помощь при астме без образования [50,57-59].
Нефармакологические меры и иммунизация
Нефармакологические подходы могут улучшить симптомы астмы при одновременном сокращении использования лекарств «по мере необходимости», тем самым сводя к минимуму любой связанный с этим риск для матери или плода.Выявление и предотвращение или устранение «триггеров» астмы в помещениях и на открытом воздухе может значительно снизить риск обострения астмы. Общие триггеры, включая плесень, пыль, шерсть животных, тараканов, пыльцу и духи, часто невозможно полностью избежать, но минимизация воздействия является целью лечения.
Более того, отказ от курения и / или отказ от пассивного курения всегда должен быть включен в планы лечения беременных астматических пациентов [50,62].
Иммунизация против гриппа настоятельно рекомендуется как беременным, так и послеродовым пациентам с астмой, поскольку грипп с большей вероятностью вызовет тяжелое заболевание в этих группах населения, что приведет к серьезным обострениям заболевания, которые представляют риск для здоровья матери и плода.Беременным женщинам следует вводить инактивированную вакцину против гриппа путем инъекции, в то время как кормящие грудью женщины в послеродовом периоде могут получать либо живую, либо аттенуированную вакцину, вводимую через интраназально или путем инъекции. Рекомендации относительно введения пневмококковой вакцины пациентам с астмой различаются в зависимости от страны, и существуют некоторые разногласия относительно эффективности вакцинации против пневмококка при астме. Хотя после введения пневмококковой вакцины (PPSV23) во время беременности не было продемонстрировано никаких доказательств вреда для матери или плода, медицинские работники должны приложить все усилия для вакцинации женщин с астмой до беременности. Однако пневмококковая вакцина не противопоказана при грудном вскармливании [63–65].
Ведение коморбидных состояний
Хотя известно, что использование иммунотерапии аллергенами эффективно для улучшения симптомов астмы у пациентов с аллергией, анафилаксия представляет собой наибольший риск, сопровождающий инъекции аллергена у астматического пациента, и может привести к материнскому и / или материнскому заболеванию. или гибель плода. Риск особенно высок на ранних этапах курса иммунотерапии, когда повышаются дозы аллергена.Рассмотрение преимуществ и рисков иммунотерапии аллергенами обычно способствует продолжению лечения, если пациентка до беременности достигла поддерживающей или почти поддерживающей дозы без побочных реакций. Однако начинать иммунотерапию аллергенами во время беременности не рекомендуется [50].
Как и у небеременных пациенток, ринит и гастроэзофагеальный рефлюкс могут привести к обострению симптомов астмы во время беременности. Ведение этих коморбидных состояний следует рассматривать как неотъемлемую часть ухода за пациентами, поскольку беременность может привести к физиологическим изменениям, ведущим к ухудшению состояния.
Подробности ведения этих состояний во время беременности выходят за рамки этого обзора; тем не менее, заинтересованный читатель может найти дополнительную информацию по ссылкам [66-71].
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ОТ АСТМЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Недавно были опубликованы данные трех исследований, описывающих связь врожденных пороков развития с использованием лекарств от астмы матерью [44,72,73]. Национальное исследование профилактики врожденных дефектов, проведенное Källén и соавт. [73], включало 2853 младенца с одним или несколькими специфическими пороками развития по сравнению с контрольной группой из 6726 здоровых младенцев.С матерями больных и контрольной группы связались по телефону и попросили описать, как они принимают лекарства, начиная с одного месяца до и в течение третьего месяца беременности. Также запрашивались другие потенциальные факторы риска, такие как употребление табака и алкоголя, сопутствующие хронические заболевания и воздействие дома и на работе.
Врожденные пороки развития включали атрезию пищевода, атрезию тонкой кишки, аноректальную атрезию, дефекты конечностей, диафрагмальную грыжу, омфалоцеле или дефекты нервной трубки. Значимые ассоциации были определены для омфалоцеле как с бронходилататорами (использование SABA и / или LABA), так и с использованием противовоспалительных препаратов (aOR = 4.13; 95% ДИ: 1,43-11,95), изолированная аноректальная атрезия с противовоспалительным применением (aOR = 2,12; 95% CI: 1,09-4,12) и изолированная атрезия пищевода с использованием бронходилататоров (aOR = 2,39; 95% ДИ: 1,23-4,66) . Никаких других положительных ассоциаций с другими врожденными пороками не выявлено [72].
Cydulka et al [45] провели систематический обзор и метаанализ литературы, посвященной связи лечения астмы у матери с риском врожденных пороков развития. В анализ были включены данные 12 когортных исследований (четыре проспективных и восемь ретроспективных исследований) женщин с астмой, стратифицированных в зависимости от тяжести заболевания, истории обострения, приема кортикостероидов или бронходилататоров.
В соответствии с другими исследованиями, астма у матери была связана со значительно повышенным риском пороков развития для всей группы (RR = 1,11; 95% CI: 1,02-1,21), но в проспективных исследованиях с активным лечение астмы. Хотя наличие астмы было связано с общим повышенным риском врожденных пороков развития, не было обнаружено значимых ассоциаций для каких-либо конкретных факторов, связанных с астмой, включая анамнез обострения астмы у матери, использование бронходилататоров или использование ICS [44].
Mendola et al [38] использовали данные шведского медицинского регистра рождений за период 1996-2011 гг. Для исследования риска врожденных пороков развития у младенцев, рожденных женщинами, которые принимали лекарства от астмы на ранних сроках беременности. Информация об употреблении наркотиков матерью была получена из записей опроса акушерок пациентов во время первого приема в перинатальный период, который обычно происходил в течение 10 -й -12 -й недель беременности.
Данные охватывают 15-летний период с более чем 1.5 миллионов родов, в том числе 44772 (2,9%) пациентов, которые получали лекарства от астмы, по крайней мере, из следующих классов лекарств: ингаляционные адренергические средства (SABA и / или LABA), ICS, холинолитики, антиаллергические средства, ксантины и лейкотриеновые рецепторы антагонисты. Женщин, принимавших противоастматические препараты, сравнивали с женщинами, которые не получали препараты из перечисленных классов, с поправками, сделанными с учетом года родов, возраста матери, паритета, курения и ИМТ. Те, кто получал противоастматические препараты, были дополнительно разделены на определенные классы лекарств.
Результаты показали, что OR для вынашивания ребенка с серьезным врожденным пороком развития составил 1,09 (95% ДИ: 1,03–1,15) для женщин, получающих какие-либо противоастматические препараты, против женщин, не принимавших лекарства от астмы. Срединная расщелина неба (но не заячья губа / нёбо) с OR 1,45 (95% ДИ: 1,06-1,98), сердечно-сосудистые дефекты с OR 1,13 (95% ДИ: 1,04-1,23) и стеноз привратника с OR 1,42 (95% ДИ: 1,06–1,91) были определены как значительно увеличенные пороки развития у младенцев, рожденных от матерей, принимавших лекарства от астмы.
Оценки риска ассоциации количества различных лекарств от астмы, принимаемых матерью, с серьезным пороком развития, были значимыми для использования лекарств из одной группы 1,11 (95% ДИ: 1,04-1,19) и использования лекарств из трех или более групп 1,18 (95% ДИ: 1,01–1,38). Что касается конкретных классов лекарств, значительно увеличились шансы или отношение рисков OR / RR при использовании SABA (OR / RR = 1,10; 95% CI: 1,04-1,10) и ICS (OR / RR = 1,08; 95% CI. : 1.01-1.16). Однако в этом исследовании не проводилось изучения тяжести астмы и ее потенциальной связи с исходами для плода.Более того, как и во всех этих недавно опубликованных исследованиях, повышенные врожденные риски не могут быть связаны с конкретными, индивидуальными лекарствами в рамках данной группы лекарств [73].
β 2-агонисты
SABA являются эффективными бронходилататорами для быстрого облегчения симптомов астмы и обычно считаются безопасными для использования во время беременности и кормления грудью.
В то время как использование SABA было связано с небольшим повышенным риском врожденных пороков развития в некоторых крупных исследованиях, описанных выше, большинство исследований, оценивающих использование SABA матерями во время беременности, не показали значительного увеличения неблагоприятных исходов для матери или плода, связанных с употреблением наркотиков [6,74, 75].В других исследованиях, которые действительно показали значительное увеличение нежелательных явлений, потенциально связанных с использованием SABA во время беременности, использовались контрольные группы здоровых женщин, не страдающих астмой, или женщин со смешанной астмой и неастматической болезнью, что делало невозможным определить, были ли наблюдаемые неблагоприятные исходы связаны с употребление лекарств или болезнь [73,74,76-80]. Результаты одного популяционного исследования «случай-контроль» с участием 511 беременных женщин, страдающих астмой, продемонстрировали повышенный риск врожденных пороков развития при использовании фенотерола, но никакой связи с другим применением SABA [79].
Из-за преобладания доказательств, подтверждающих безопасность использования SABA во время беременности, препараты следует применять в соответствии с рекомендациями по быстрому купированию симптомов астмы.
Данные о безопасности LABA во время беременности ограничены. В популяционном ретроспективном когортном исследовании использования агонистов β-2 во время беременности Элтонси и его коллеги наблюдали незначительную тенденцию к увеличению риска серьезных врожденных пороков развития у младенцев у женщин, которые принимали LABA в течение первого триместра.В том же исследовании использование SABA не было связано с повышенным риском пороков развития [74]. При дальнейшем анализе тех, кто использовал LABA в первом триместре ( n = 165), исследователи обнаружили, что, хотя не было значительного увеличения всех основных пороков развития (определяемых как пороки развития, которые были опасными для жизни, вызывали серьезные косметические дефекты или приводили к ним). по крайней мере, в одной госпитализации в течение первого года жизни), было значительное повышение риска для подтипа основных пороков сердца (aOR = 2.
[ 75]. Авторы исследования предложили объяснения наблюдаемой тенденции неблагоприятных исходов, связанных с использованием LABA, помимо истинной причинной связи. Во-первых, в то время как исследователи пытались скорректировать тяжесть астмы при анализе данных, было возможно, что остаточное искажение результатов по степени тяжести астматического заболевания.Во-вторых, были идентифицированы специфические взаимодействия между одновременным применением LABA и стероидов, включая эффекты на протеинкиназу A (PKA) и лиганд-независимую активацию глюкокортикоидных рецепторов [81]. Поскольку в этом исследовании LABA использовались одновременно с ICS для лечения астмы, авторы предполагают, что наблюдаемое увеличение пороков развития плода может быть связано с влиянием использования LABA на стероидную функцию, что приводит к усилению побочных эффектов, связанных со стероидами [75].
В других исследованиях, посвященных использованию LABA, не было обнаружено существенной связи между использованием LABA и серьезными пороками развития плода, а доказательства, подтверждающие различия в профилях безопасности отдельных LABA, отсутствуют [75,77,80-83].
Недавнее исследование Cossette и соавт. [84] не выявило каких-либо статистически значимых различий в низкой массе тела при рождении или преждевременных родах у младенцев, матери которых использовали салметерол и формотерол во время беременности.
Из-за отсутствия убедительных доказательств безопасности использования LABA во время беременности, лекарства следует использовать только в том случае, если контроль астмы не может быть достигнут с помощью средних доз стероидов в дополнение к SABA. Как отмечалось ранее, эта рекомендация является отклонением от рекомендаций по лечению астмы для небеременных пациентов (Таблица 2).Однако было показано, что концентрация вдыхаемых LABA в плазме крови матери неопределяема или минимальна, и использование этих препаратов не считается противопоказанием к грудному вскармливанию [85].
Ингаляционные и системные кортикостероиды
Благодаря мощному и предсказуемому противовоспалительному действию ИКС составляют основу поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей астмой.
Как класс лекарств, ICS, как правило, снижает риск обострений астмы у беременных без увеличения частоты неблагоприятных исходов для матери или плода [86–88].Системная абсорбция ICS обычно очень низкая, при этом данные демонстрируют от очень низких до неопределяемых плазменных концентраций триамцинолона, флутиказона, циклесонида и бекольметазона после ингаляции [89]. Ингаляционный будесонид имеет приблизительно 39% биодоступность, но результаты исследований ингаляционного будесонида в период лактации показали, что его незначительное количество передается грудному ребенку [90]. Кроме того, аналогичная частота неблагоприятных исходов беременности наблюдалась в рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем использование ингаляционного будесонида и плацебо у беременных женщин, страдающих астмой [90].Информация из других исследований использования ICS у пациентов с астмой во время беременности предоставляет аналогичные доказательства, указывающие на отсутствие значительного повышенного риска неонатальных нежелательных явлений, включая расщелины полости рта, сердечные дефекты, расщелину позвоночника и другие врожденные пороки развития, помимо тех, которые ожидаются в общей популяции [88,91-93 ].
Обеспокоенность относительно безопасности кортикостероидов во время беременности была специально рассмотрена в ряде исследований. Данные большинства исследований подтверждают безопасность использования ИКС при астме во время беременности [55,76,88,93-96].Однако в ретроспективном когортном исследовании 817 женщин, страдающих астмой во время беременности, Lim и соавт. [97] обнаружили статистически значимое увеличение частоты индуцированной беременностью гипертензии (OR = 1,7, 95% CI: 1,0–2,9) и неонатальной гипербилирубинемии. (ОШ = 1,9, 95% ДИ: 1,1–3,4), связанных с использованием ИКС или пероральных кортикостероидов по сравнению с теми, кто не принимает никаких лекарств. Однако важно отметить, что исходы, связанные с пероральными и ингаляционными кортикостероидами, были объединены в этом анализе, а не оценивались независимо.Кроме того, авторы ссылаются на невозможность отличить хорошо контролируемую астму от неконтролируемой астмы как важное ограничение для этого исследования [96].
Сравнительные исследования различных ИКС и обычно используемых дозировок отсутствуют. Все ИКС, кроме будесонида, классифицируются Федеральным управлением по лекарствам США (FDA) как беременность категории C. Будесонид был переведен в категорию B на основании доказательств его безопасности, полученных от Dombrowski et al [93]; однако нет никаких конкретных данных, позволяющих предположить, что другие ИКС менее безопасны для использования во время беременности.В рекомендациях Национального института сердца, легких и крови США от 2008 г. указывается, что будесонид является предпочтительным ИКС во время беременности, но указывается, что другие ИКС могут быть продолжены [58,59]. В более поздних глобальных рекомендациях не выделяется предпочтительный ИКС для лечения астмы во время беременности, что согласуется с данными исследований, которые не показали значительных различий в неблагоприятных исходах для матери или плода между пациентами, использующими ИКС с беклометазоном, будесонидом или флутиказоном во время беременности [50, 77,88].
Немногочисленные исследования содержат информацию о диапазонах доз для используемого ИКС, что затрудняет определение дозозависимости какого-либо риска неблагоприятных эффектов для плода [98]. Исследователи в нескольких исследованиях действительно выявили тенденции к увеличению частоты младенцев с SGA и увеличению врожденных пороков развития с увеличением доз ICS, но различия не достигли статистической значимости, и авторы не могли исключить искажение результатов из-за тяжести астмы [98,99]. Таким образом, нет убедительных доказательств, подтверждающих корреляцию между использованием ИКС во время беременности и повышенным риском неблагоприятных исходов для новорожденных; в настоящее время эти агенты следует использовать при необходимости для поддержания контроля над астмой.
Системные кортикостероиды следует зарезервировать для использования в острых обострениях у всех пациентов с астмой или у тех пациентов, которые не могут контролировать заболевание с помощью других агентов.
В отличие от ICS, пероральные кортикостероиды были связаны с более высокой частотой нежелательных эффектов у матери, включая преэклампсию и гестационный диабет [94, 96, 100, 101]. Мета-анализ и систематический обзор литературы, проведенный Murphy и соавторами [44], не могли исключить возможность повышенного риска пороков развития, связанного с приемом пероральных кортикостероидов матерью в критический период для закрытия губы и неба плода.Предположение основано на данных исследований случай-контроль, которые показали, что заячья губа и / или волчья пасть могут быть связаны не только с астмой у матери, но и с воздействием пероральных кортикостероидов в первом триместре [101, 102]. Как и в случае других методов лечения астмы, преимущества, связанные с получением контроля над тяжелыми неконтролируемыми симптомами астмы, часто перевешивают риски побочных эффектов, связанных с системным применением стероидов. Тем не менее, системные кортикостероиды следует применять с осторожностью во время беременности, а пациенток следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Лейкотриены являются мощными медиаторами в сигнальных путях аллергического воспаления и, таким образом, играют центральную роль в патофизиологии астмы. Антагонисты лейкотриенов (LTRA) уменьшают воспаление посредством этого пути и могут уменьшить обострения астмы и улучшить функцию легких при персистирующей астме. Было проведено несколько исследований для анализа эффектов исключительно этого класса лекарств, и отсутствуют крупные, хорошо спланированные исследования использования LTRA во время беременности.
Ограниченные данные имеющихся исследований показали противоречивые результаты относительно неблагоприятных исходов для матери и плода, связанных с использованием LTRA [103-108]. В исследовании 180 беременных астматиков изучались эффекты воздействия монтелукаста по сравнению с двумя отдельными группами беременных женщин: 180 подобранных по заболеванию контрольных женщин, использующих ингаляторы, но без воздействия LTRA, и 180 здоровых контрольных лиц соответствующего возраста без известного воздействия тератогенов.
Исследователи обнаружили, что у женщин-астматиков, которые принимали монтелукаст в течение первого триместра беременности, были значительно повышены показатели низкой массы тела младенцев, преждевременных родов и дистресса плода по сравнению со здоровыми неастматическими матерями из контрольной группы.Хотя только 47,4% беременных, принимавших монтелукаст в первом триместре, продолжали прием препарата на протяжении всей беременности, анализ подгруппы этих пациенток не продемонстрировал значительной разницы в частоте дистресса плода или преждевременных родов по сравнению с контрольной группой, страдающей астмой. Это открытие предполагает защитный эффект монтелукаста, вероятно, из-за улучшения контроля астмы на протяжении всей беременности. Более того, исследователи не обнаружили значительных различий в побочных эффектах у беременных женщин с астмой, подвергшихся воздействию LTRA, по сравнению с контрольной группой матерей с астмой соответствующего заболевания [108].
Напротив, ранее опубликованное исследование дало результаты, которые показали незначительное увеличение частоты пороков развития у 96 пациентов с астмой, получавших LTRA на протяжении всей беременности, по сравнению со 122 беременными астматиками, получавшими монотерапию SABA.
Пороки развития наблюдались у 5,95% LTRA по сравнению с 3,9% пользователей SABA, соответственно ( P = 0,524). Примечательно, что исследование имело важные ограничения в дополнение к относительно небольшому размеру выборки. Женщины, принимавшие LTRA, также во время беременности подвергались воздействию других лекарств от астмы, включая SABA, ICS и пероральные кортикостероиды.Кроме того, использование LTRA было связано с увеличением исходной тяжести астмы у пациентов, которая не была скорректирована в этом исследовании, и могла объяснить увеличение частоты пороков развития [104]. Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности препаратов LTRA во время беременности и / или кормления грудью, но имеющиеся данные предполагают, что при необходимости монтелукаст будет предпочтительным LTRA из-за большего количества доказательств, подтверждающих его безопасность и более безопасный профиль лактации.
Теофиллин
Теофиллин — препарат с легким бронхиальным противовоспалительным действием [105].
Хотя он не является предпочтительным средством для лечения астмы из-за преобладающих побочных эффектов, лекарственного взаимодействия и необходимости мониторинга концентраций в сыворотке крови, теофиллин может быть полезным у отдельных пациентов. В проспективном исследовании 153 женщины с астмой, из которых 85 получали теофиллин, наблюдались на протяжении всей беременности. Результаты исследования продемонстрировали значительно сниженный риск преэклампсии у пациентов, получавших лечение, по сравнению с теми, кто не получал теофиллин.Исследователи предположили, что способность теофиллина повышать уровень цАМФ и тем самым снижать реактивность сосудов и агрегацию тромбоцитов может приводить к снижению частоты преэклампсии [106].
В последующем исследовании сравнивали теофиллин с терапией ингаляционным беклометазоном у 398 беременных женщин с легкой или умеренной персистирующей астмой. Между группами пациентов не было обнаружено значительных различий в неблагоприятных акушерских исходах, включая преэклампсию, преждевременные роды и маловодие.
Кроме того, не было значительной разницы в количестве обострений астмы между двумя группами, хотя наблюдалось значительное увеличение доли женщин с ОФВ1 менее 80% от прогнозируемого в группе теофиллина [107]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что использование теофиллина во время беременности, вероятно, безопасно; В настоящее время препарат классифицируется FDA США как препарат категории C [85,108].
Стабилизаторы тучных клеток
Стабилизаторы тучных клеток предотвращают высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления тучными клетками во время аллергической реакции.Хотя их обычно не сравнивают с другими лекарствами от астмы, они считаются эффективными средствами второго ряда для контроля астмы. Очень мало исследований оценивали использование стабилизаторов тучных клеток при астме во время беременности, и основные ограничения доступных исследований включают небольшой размер выборки пациентов, одновременное использование других лекарств и сравнение групп лечения со здоровыми, не астматическими контролями.
Тем не менее, кромолины считаются безопасными для использования во время беременности из-за ограниченной системной биодоступности и могут быть подходящей дополнительной терапией для некоторых пациентов [86,109].
Омализумаб
Омализумаб — это рекомбинантная моноклональная анти-IgE терапия, которая работает путем связывания и нейтрализации эффектов IgE в базофилах и тучных клетках, тем самым предотвращая последующее аллергическое воспаление. Биологическая терапия предназначена для пациентов с персистирующей астмой от умеренной до тяжелой, которые не могут контролироваться средними и высокими дозами ИКС плюс LABA. Доказательства безопасности применения омализумаба во время беременности как относительно новой терапии очень ограничены. В настоящее время Реестр беременностей Xolair ® (EXPECT) собирает данные для текущего наблюдательного исследования, предназначенного для мониторинга результатов у женщин, подвергшихся воздействию омализумаба в течение периода времени, начинающегося за восемь недель до зачатия и продолжающегося на протяжении всей беременности. Из 128 известных исходов по предварительным данным в этом регистре было 119 живорождений, 117 одиночных детей и две пары близнецов, всего 121 ребенок. Из этих младенцев 16% были недоношенными (гестационный возраст менее 37 недель) и 7% имели вес при рождении менее 2,5 кг. Частота серьезных врожденных дефектов составляла 4%, с наблюдаемыми дефектами, включая открытое овальное отверстие, кожный мастоцитоз, гемангиому, гипоспадию и двустороннее расширение почечной лоханки [110]. Важно отметить, что это средство обычно назначают пациентам с астмой от умеренной до тяжелой, и поэтому эффекты, связанные с применением омализумаба, трудно отличить от эффектов, обусловленных тяжестью заболевания.В настоящее время FDA США классифицирует этот агент как беременность категории B на основании данных исследований на животных (таблица 2). Из-за небольшого количества данных о безопасности человека перед применением во время беременности следует провести соответствующий анализ риска и пользы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на большое количество данных, касающихся влияния астмы и ее лечения на исходы у матери и плода, эти исследования имеют ряд ограничений.
Многие ранние исследования, оценивающие влияние контроля астмы на исходы для матери и плода, не смогли оценить или плохо определить исходную тяжесть астмы, а также частоту, время и тяжесть обострений астмы во время беременности.Однако доступны данные из других исследований, в которых были внесены поправки на расу, статус курения, возраст матери, средний гестационный возраст при включении, исходную классификацию тяжести астмы, тяжесть обострений астмы и другие важные коварианты [33,35,42,111]. На основании имеющейся информации очевидно, что плохой контроль материнской астмы имеет серьезные последствия для здоровья матери и плода.
Хотя считается, что врожденные пороки развития вызваны множеством факторов, связанных с астмой у матери во время беременности, установление связи между последствиями астмы у матери и врожденными пороками развития новорожденных также является сложной задачей.Небольшие размеры выборки, различный дизайн исследования (случай-контроль против когорты), время включения матери в исследование, отсутствие поправки на множественное тестирование и другие мешающие факторы обычно называются ключевыми ограничениями [43,44,73].
Кроме того, отделить влияние астмы у матери от воздействия лекарств от астмы на пороки развития плода — непростая задача. Учитывая низкий общий уровень врожденных пороков развития среди населения в целом (3%), анализ мощности показывает, что потребуется около 12000 женщин, страдающих астмой, для выявления относительно небольшого увеличения на 15% для серьезного врожденного порока развития, учитывая альфа-уровень значимости. из 0.05 и бета 0,80 [73]. Как правило, данные крупных исследований подтверждают небольшой повышенный риск пороков развития в результате использования лекарств от астмы, хотя этот риск трудно отделить от сопутствующих факторов, включая тяжесть астмы, контроль астмы во время беременности, гипоксию плода при рождении или просто случайность [44,73,73 ]. Необходимы дальнейшие исследования, которые контролируют эти смешивающие факторы, чтобы действительно разделить эффекты болезни и эффектов приема лекарств во время беременности.
Хотя пациенты могут выражать опасения относительно возможных побочных эффектов для плода, связанных с применением лекарств, большинство лекарств, используемых для поддерживающей терапии астмы, считаются безопасными (Таблица 3).
В 2008 году FDA США предложило исключить текущие категории беременностей A, B, C, D и X в пользу более подробной информации о безопасности лекарств при беременности в период кормления грудью. Новый формат маркировки беременности и кормления грудью направлен на предоставление улучшенной информации для анализа рисков и консультирования пациентов на вкладышах для всех лекарств.Поскольку окончательная версия в настоящее время проходит рассмотрение и утверждение, эти изменения, как ожидается, улучшат данные, доступные для принятия иногда трудных клинических решений относительно использования рецептурных препаратов во время беременности и кормления грудью [112,113].
| Лекарство | Категория беременности FDA США 1 | Категория беременности Австралийского комитета по оценке лекарственных средств 2 | Категория риска беременности в Германии 3 | Лактация | ||||||
| Ингаляционные кортикостероиды | ||||||||||
| Беклометазон | C | B3 | Группа 3 | Неизвестно | ||||||
| Будесонид | B | A | Неизвестная группа 325 | A | Группа 325 | C | B3 | — | Неизвестно | |
| Флутиказон | C | B3 | Группа 5 | Неизвестно | ||||||
| Мометазон | C | B3 | Группа 5 | Неизвестно | ||||||
| Коротко-активный нг бета-агонисты | ||||||||||
| Альбутерол | C | A | — | Вероятно безопасный | ||||||
| Левальбутерол | C | A | — | Неизвестно | ||||||
| Тербуталин | C | A | — | Вероятно безопасный | ||||||
| β-агонисты длительного действия | ||||||||||
| Формотерол | C | B3 | Группа 4 | Неизвестно | ||||||
| Салметерол | C | B3 | Группа 5 | Неизвестно | ||||||
| Ингибиторы лейкотриена | ||||||||||
| Монтелукаст | B | B1 | Группа 5 | Вероятно безопасное | ||||||
| Зафирлукаст | B | B1 | Неизвестно | a|||||||
| Zileuton | C | — | — | Вероятно безопасно | ||||||
| Стабилизаторы тучных клеток | ||||||||||
| Недокромил | B | B1 | Группа 4 | Неизвестно | ||||||
| Cromolyn | B | A | Группа 1 | Неизвестно | ||||||
| Система кортикостероидов | ||||||||||
| Дексаметазон | C | A | — | Вероятно безопасный | ||||||
| Метилпреднизолон | C | A | Группа 3 | Вероятно безопасный | ||||||
| Prednisone | C | Группа 3 | Вероятно безопасная | |||||||
| Теофиллин | C | A | — | Вероятно безопасная | ||||||
| Омализумаб | B | B1 | Группа 4 | Неизвестно |
Большинство данных указывает на то, что улучшенные исходы для матери и плода коррелируют с улучшением контроля астмы с помощью лекарств во время беременности, предполагая, что наибольшие неблагоприятные риски для плода связаны с плохим контролем астмы [48].
Результаты могут быть дополнительно улучшены за счет надлежащего мониторинга и ведения заболевания, обучения пациентов и оптимизации нефармакологических вмешательств для улучшения контроля астмы [50,57-59].
Немедикаментозные вмешательства на уровне общины для облегчения боли, инвалидности и качества жизни беременных женщин с заболеваниями опорно-двигательного аппарата: протокол систематического обзора с метаанализами
Обоснование
В мире все больше внимания уделяется материнской заболеваемости.Это связано с тем, что больше женщин сталкиваются с осложнениями, связанными с беременностью, чем число женщин, которые умирают от этих осложнений.1 Почти каждая женщина в той или иной степени испытывает скелетно-мышечную боль во время беременности. У двадцати пяти процентов этих женщин есть симптомы инвалидности 2, которые могут повлиять на качество жизни. Во время беременности тело женщины медленно развивается и претерпевает множество изменений, включая психологические, физиологические, биомеханические, гормональные и сосудистые преобразования, которые могут вызвать различные проблемы с опорно-двигательным аппаратом.
3 4
Существуют физиологические процессы, в результате которых возникают некоторые связанные с беременностью нарушения опорно-двигательного аппарата. Синдром запястного канала может возникать из-за повышенной задержки жидкости из-за набухания мягких тканей, которое происходит примерно у 80% женщин во время беременности, особенно в течение последних 8 недель, что приводит к сдавливанию и ущемлению нервов. 5–7 Слабость суставов и связок возникает из-за повышенного содержания эстрогена и сывороточные уровни прогестерона8, которые в сочетании с увеличением веса могут вызвать расслоение тазового сустава 9, усиление поясничного лордоза, растяжение и расслоение передних мышц живота.10 Так как половина прибавленного веса в области живота расположена кпереди от линии тяжести 11, это влияет на центр тяжести, что приводит к изменению постурального баланса 2 и увеличению риска падения, которое встречается примерно у 28% беременных женщин. .12 Расслабление мышц брюшного пресса, компенсирующий поясничный лордоз и смещение центра тяжести вызывают нагрузку на параспинальные мышцы, что может вызвать боль в пояснице.
способствовать аваскулярному некрозу головки бедренной кости.14 15 Судороги ног, сопровождающиеся непроизвольным болезненным сокращением мышц, могут возникать в результате накопления молочной кислоты из-за повышенной нагрузки на мышцы нижних конечностей. 16–19
Высокая распространенность и побочные эффекты этих скелетно-мышечных осложнений беременности подчеркивают важность доступного и эффективного медицинского обслуживания во время беременности. Стоимость дородовой помощи и родовспоможения в медицинских учреждениях в сочетании с другими проблемами может удерживать беременных женщин от обращения за столь необходимой помощью, подвергая опасности жизнь матерей и их младенцев.Более 5 миллионов семей в Африке, Азии, Латинской Америке и Карибском бассейне ежегодно тратят более 40% своих домашних расходов на услуги по охране здоровья матери. Почти две трети этих домохозяйств (примерно 3 миллиона) находились в Азии, а около 1,9 миллиона — в Африке.20 Значительное экономическое бремя свидетельствует о важности предоставления женщинам основных услуг, доступных для их собственного здоровья и их здоровья.
будущий ребенок. Это подчеркивает важность изучения доступных и доступных вмешательств для беременных женщин с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, которые могут быть достигнуты с помощью вмешательств на уровне общины.Вмешательства на уровне общины — это многокомпонентные вмешательства, сочетающие индивидуальные стратегии и стратегии изменения окружающей среды в различных условиях, направленные на предотвращение заболеваний и повышение благополучия среди групп населения в определенном местном сообществе за пределами существующих больниц, таких как вторичные и третичные медицинские учреждения.
Немедикаментозные вмешательства — это вмешательства, не связанные с использованием лекарств для лечения. Они часто более доступны и доступны, чем фармакологические вмешательства.21–23 Немедикаментозные вмешательства очень важны в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, поскольку они обеспечивают уменьшение боли, психологического стресса и инвалидности с небольшими рисками / побочными эффектами или без них.
24 25 Эти вмешательства могут включать, помимо прочего, физическую активность и программы обучения пациентов, психологические вмешательства, такие как когнитивно-поведенческая терапия, терапия принятия и приверженности, методы релаксации и методы снижения стресса, основанные на внимательности.
Физическая активность включает в себя движения тела, производимые скелетными мышцами, которые приводят к расходу энергии выше базального уровня покоя26. Недостаток физической активности является четвертой ведущей причиной смертности во всем мире27 и причиной потери мышечной и сердечно-сосудистой системы, увеличения веса, варикозного расширения вен , одышка и боли в пояснице у беременных 28. Беременным женщинам рекомендуется вести здоровый образ жизни и регулярно заниматься физической активностью из-за ее многочисленных преимуществ29 30, при условии отсутствия абсолютных или относительных медицинских противопоказаний к упражнениям.31 Благоприятные эффекты физической активности во время беременности включают поддержание мышечного тонуса, снижение риска болей в спине, предотвращение увеличения веса и повышение способности эффективно переносить роды и родоразрешение.
32–34
Образовательные программы для пациентов рассказывают пациентам об их состоянии и о том, как можно применять эффективные и действенные стратегии самоконтроля.24 Во время беременности, в соответствии с рекомендациями Американского колледжа акушеров и гинекологов, образовательные программы для пациентов сосредоточены на обучении беременных женщин нескольким безопасным методам. например, как практиковать правильную осанку в положении стоя, ходьбе и наклонах35; ношение обуви на низком каблуке с хорошей арочной опорой; сидение в хороших креслах с опорой для спины и подлокотником; спать на боку с подушками между колен; приседать, сгибать колени и держать спину прямо при поднятии предметов или получать помощь при поднятии тяжелых предметов.17
Психологические вмешательства, которые иногда могут быть частью программ самоконтроля, могут улучшить психологические расстройства, а также улучшить поведение, связанное со здоровьем, например, физическую активность во время беременности.
Беременные женщины с заболеваниями опорно-двигательного аппарата склонны к психологическим расстройствам из-за ограничения подвижности, функциональных способностей, ловкости и трудоспособности, а также нарушения сна — все это снижает качество жизни.25 36 Эти психологические расстройства, включая колебания настроения, тревожность и т. депрессия также может быть результатом гормональных изменений во время беременности.37 Консультирование снижает тревожность и депрессию во время беременности, 38 что может привести к снижению потребления успокаивающих лекарств и их побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение, преждевременные роды и выкидыш39. 40 Когнитивно-поведенческая терапия учит пациентов справляться с болью. 41 в то время как терапия принятия и приверженности делает упор на принятие боли.42 Расслабляющая терапия — это поведенческий инструмент, который может быть эффективным при тревоге и психическом стрессе.43 Техники расслабления (например, расслабление мышц и дыхательные упражнения) могут уменьшить боль, стресс, мышечное напряжение усталость и кровяное давление, а также улучшить качество жизни беременных женщин с болями в пояснице.
44–47 Терапия, основанная на внимательности, — это еще одно психологическое вмешательство, которое может облегчить психологический стресс, вызванный дискомфортом опорно-двигательного аппарата во время беременности48, 49
Существует несколько других немедикаментозных вмешательств, которые могут быть полезны беременным женщинам с нарушениями опорно-двигательного аппарата, например чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, точечный массаж и мануальная терапия. Существуют систематические обзоры влияния нефармакологических вмешательств на тревожность и депрессию, астму 50–52, мигрень 53 и качество сна55 во время беременности, но ни одного не существует в отношении нарушений опорно-двигательного аппарата или боли, инвалидности и качества жизни во время беременности.В отдельных клинических исследованиях изучали влияние нефармакологических вмешательств, таких как иглоукалывание, упражнения, гидротерапия, манипуляции, тазовый пояс и программы самоконтроля, на беременных женщин с нарушениями опорно-двигательного аппарата с противоречивыми результатами.
Общая эффективность и приемлемость этих вмешательств остаются неопределенными из-за отсутствия синтезированных данных. Это будет рассмотрено в этом систематическом обзоре с метаанализом, в котором основное внимание будет уделяться вмешательствам, доступным через предоставление услуг на уровне сообществ.
Этот документ составлен в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные элементы отчетности для протоколов систематического обзора и метаанализа» (PRISMA-P) 56.
ﺳﺎﻣﺎﻧﻪ ﺁﻧﻼﯾﻦ ﻣﺪﯾﻠﯿﺐ
Обзор литературы до: октябрь 2021 г. | Последнее обновление этой темы: 17 марта 2020 г.
ВВЕДЕНИЕ. Астма является наиболее частым заболеванием легких во время беременности и встречается у 3–8% беременных [1–8]. Клиницисты и пациенты задают два вопроса о взаимосвязи астмы и беременности:
● Как беременность влияет на астму?
● Как астма влияет на исход беременности?
Здесь будут рассмотрены патофизиология астмы во время беременности и взаимосвязь этих двух состояний.
Ведение гестационной астмы, оценка одышки во время беременности и изменения дыхательной системы во время беременности обсуждаются отдельно. (См. «Ведение астмы во время беременности» и «Адаптация матери к беременности: одышка и другие физиологические респираторные изменения».)
ДЫХАТЕЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ — Обзор респираторной физиологии матери во время беременности помогает понять взаимосвязь между беременностью и астмой. . Более подробные обсуждения нормальных физиологических изменений сердечно-легочной системы во время беременности представлены отдельно.В этом обзоре будут подчеркнуты те изменения, которые напрямую влияют на сопутствующую астму или на которые она влияет. (См. «Адаптация матери к беременности: одышка и другие физиологические респираторные изменения» и «Адаптация матери к беременности: сердечно-сосудистые и гемодинамические изменения» и «Адаптация матери к беременности: одышка и другие физиологические респираторные изменения», раздел «Физиологические сердечно-легочные изменения во время беременности».
‘.)
Материнская легочная функция — спирометрическая оценка астмы у беременных пациенток аналогична таковой у небеременных пациенток, поскольку механика дыхательных путей существенно не изменяется во время беременности.Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ), соотношение ОФВ 1 / ФЖЕЛ и пиковая скорость выдоха стабильны до небольшого увеличения во время беременности [9-14]. Как и у небеременных пациенток, диагноз астмы может быть подтвержден путем демонстрации обратимого ограничения воздушного потока до и после ингаляции бронходилататора или до и после начала эмпирического лечения астмы [15]. Диагноз астмы и фармакологическое лечение астмы во время беременности обсуждаются отдельно.(См. «Астма у подростков и взрослых: оценка и диагностика» и «Тестирование функции легких при астме» и «Ведение астмы во время беременности».)
Несмотря на то, что беременность минимально влияет на спирометрию, некоторые результаты тестов функции легких изменяются во время беременности.
(Рисунок 1). Жизненная емкость легких (VC) и общая емкость легких (TLC) обычно сохраняются во время беременности из-за повышенной подвижности и расширения ребер и не нарушенной экскурсии диафрагмы, хотя TLC может немного снизиться в последнем триместре.Напротив, остаточный объем (RV) и функциональная остаточная емкость (FRC) обычно снижаются во время беременности из-за подъема диафрагмы из увеличивающейся матки.
Гиперчувствительность дыхательных путей матери — бронхопровокационной проблемы во время беременности обычно избегают, поэтому имеются ограниченные данные о гиперреактивности дыхательных путей матери во время беременности [15]. В небольшом проспективном исследовании с участием 16 женщин-астматиков, например, дыхательные пути стали менее гиперреактивными у большинства пациенток во время беременности, как показали измерения PC20 (т. Е. Дозы метахолина, необходимой для снижения ОФВ на 20%). ) (рисунок 2) [16].Эти изменения не соответствовали изменениям уровня эстриола или прогестерона.
(См. «Бронхопровокационное тестирование».)
Газы артериальной крови матери — минутная вентиляция увеличивается во время беременности, предположительно из-за повышенных уровней прогестерона в крови [17]. Увеличение минутной вентиляции, превышающей метаболические потребности, снижает альвеолярное и артериальное давление углекислого газа (PaCO 2 ), одновременно увеличивая альвеолярное и артериальное давление кислорода (PAO 2 и PaO 2 ).Возникающий в результате респираторный алкалоз вызывает вторичную компенсацию за счет потери бикарбоната почками. Таким образом, нормальные газы крови во время беременности показывают более высокое PaO 2 (от 100 до 106 мм рт. Ст. [От 13,1 до 14,1 кПа]) и более низкое PaCO 2 (от 28 до 30 мм рт. состояние беременности, обычно сопровождающееся слегка щелочным pH.
Во время обострения астмы любые сопутствующие изменения газов в крови накладываются на «нормальный» респираторный алкалоз беременных.
Таким образом, PaCO 2 > 35 мм рт. Ст. (4,66 кПа) или PaO 2 <70 мм рт.
Оксигенация плода — Напряжение кислорода в артериальной крови PaO 2 у плода составляет лишь от одной трети до одной четвертой от PaO 2 у взрослого [18]. Плод обычно процветает при таком низком уровне кислорода из-за ряда компенсаций, таких как гемоглобин плода и изменения кривой диссоциации оксигемоглобина.Однако оксигенация плода может подвергаться угрозе по ряду причин, потенциально имеющих отношение к гестационной астме. Во-первых, гипоксемия матери напрямую снижает снабжение плода кислородом. Во-вторых, гипокапния и / или алкалоз сами по себе могут вызывать гипоксию плода, хотя точный механизм неясен. Наконец, снижение маточного кровотока (потенциально из-за экзогенных или эндогенных вазоконстрикторов, обезвоживания, гипотонии или значительного материнского алкалоза) может поставить под угрозу оксигенацию плода.
Похоже, что плод может компенсировать гипоксемию несколькими способами, включая перераспределение кровообращения в жизненно важные органы, уменьшение грубых движений тела и увеличение экстракции кислорода тканями.
Точный уровень и продолжительность гипоксемии плода, превышающие эти компенсаторные механизмы, у людей не определены. Обычная реакция на хроническую гипоксию — задержка роста в пользу жизненно важных функций, в результате чего плод становится маленьким для гестационного возраста.
ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА АСТМУ — Клиническое влияние беременности на астму различно [1,8,9,19,20]. Это было проиллюстрировано проспективным исследованием, в котором наблюдали 366 беременностей у 330 женщин с астмой [21]. Астма обострилась во время беременности у 35 процентов, улучшилась у 28 процентов и осталась неизменной у 33 процентов; 4 процента не были уверены в изменении.
Общие тенденции — Большинство исследований показывают, что степень тяжести астмы до беременности является предиктором тяжести астмы во время беременности [19,20,22]. Следующие дополнительные тенденции были отмечены среди 330 беременных женщин с астмой [21]:
● У женщин, у которых улучшилось состояние, улучшение было постепенным по мере прогрессирования беременности.
● У женщин, у которых обострилась астма, усиление симптомов было наиболее заметным между 29 и 36 неделями гестации, хотя другие исследования сообщили об увеличении обострений астмы на 14-24 неделях [22,23].
● В течение последних четырех недель беременности астма была менее тяжелой.
● Существенные симптомы астмы во время схваток и родоразрешения не наблюдались.
● Течение астмы при последующих беременностях у отдельных пациенток было одинаковым.
При обзоре баз данных рецептов, использование ингаляционных глюкокортикоидов снизилось в первом триместре по сравнению с периодом перед беременностью, увеличилось во втором триместре и снова снизилось в третьем триместре [24].
Острые обострения — обострения астмы возникают у 20–36 процентов беременных астматических больных [20,22]. Избыточный вес или ожирение [25] и чрезмерная прибавка в весе в первом триместре [26] были определены как факторы риска обострений астмы во время беременности. Другие исследования показали, что обострения астмы более часты и тяжелее у женщин, курящих во время беременности [27], и что беспокойство матери увеличивает риск обострений астмы [28].
Эти обострения не распределяются равномерно на протяжении беременности.В одном обсервационном исследовании с участием 504 беременных астматических пациенток обострения заболевания наиболее часто возникали в течение 17–24 недель беременности (рис. 3) [23]. Аналогичное обсервационное исследование 146 пациенток выявило пиковую частоту тяжелых обострений астмы в течение 14–24 недель беременности и пиковую частоту легких обострений астмы в течение недель 25–32 беременности [22].
Причина неравномерного распределения обострений астмы в течение беременности неясна, хотя было продемонстрировано, что многие женщины уменьшают или прекращают принимать лекарства от астмы вскоре после того, как узнают о беременности [29-32], что может привести к к последующему ухудшению контроля астмы.В частности, неадекватное использование ингаляционных глюкокортикоидов может увеличить риск обострения астмы [22,23]. В одном из проспективных исследований, упомянутых выше, только у 4 процентов женщин, постоянно принимавших ингаляционные глюкокортикоиды с начала беременности, развился острый приступ, по сравнению с 17 процентами женщин, которые этого не сделали [23].
ВЛИЯНИЕ АСТМЫ НА БЕРЕМЕННОСТЬ. Имеющаяся литература предполагает, что астма может отрицательно влиять на различные аспекты беременности, включая перинатальную смертность и несколько распространенных осложнений беременности.Однако влияние астмы на беременность не следует рассматривать как противопоказание к беременности для пациентов с астмой, поскольку адекватная терапия и хороший контроль астмы могут минимизировать эти осложнения.
Осложнения беременности — Ряд исследователей установили, что астма во время беременности связана с увеличением частоты перинатальной смертности и повышенным риском самопроизвольного аборта, гиперемезиса, маточного кровотечения, преэклампсии, осложненных родов, неонатальной смертности, недоношенности, гипертензивных расстройств и т. Д. и младенцы с низкой массой тела при рождении [33–47].Однако такие ассоциации были обнаружены не во всех исследованиях [42,48-50]. Одно исследование базы данных 1995 года показало, что риск потери беременности, преждевременных родов и низкой массы тела при рождении был выше у женщин с неатопической астмой по сравнению с женщинами с фенотипом аллергической астмы [51].
Следующие крупные исследования предполагают небольшое, но значительное увеличение количества осложнений беременности, связанных с астмой и обострениями астмы:
● Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, оценило исход 281 019 беременностей: 37 585 беременностей у женщин с астмой и 243 434 беременностей без астма [43].Беременность у женщин с астмой с большей вероятностью была связана с выкидышем (OR 1,10, 95% ДИ 1,06–1,13), дородовым кровотечением (OR 1,20, 95% ДИ 1,08–1,34), послеродовым кровотечением (OR 1,38, 95% ДИ 1,21). -1,57), анемия (OR 1,06, 95% CI 1,01–1,12), депрессия (OR 1,52, 95% CI 1,36–1,69) или кесарево сечение (OR 1,11, 95% CI 1,07–1,16). Не было различий в количестве мертворождений, прерывания беременности или большинства акушерских осложнений (например, отслойки плаценты, преэклампсии, гипертонии, диабета).Исходы преждевременных родов, новорожденных с низкой массой тела и задержки внутриутробного развития в этом исследовании не оценивались.
● Ретроспективное когортное исследование изучало влияние астмы на 223 512 одноплодных беременностей в 12 клинических центрах США [44].
После поправки на возраст матери, расу / этническую принадлежность, семейное положение, индекс массы тела перед беременностью, курение, употребление алкоголя, сопутствующие заболевания и страховой статус у женщин с астмой были более высокие шансы на ряд осложнений беременности, включая преэклампсию (aOR 1.14, 95% ДИ 1,06–1,22), преждевременных родов (ДИ 1,17, 95% ДИ 1,12–1,23) и тромбоэмболии легочной артерии (ДИ 1,71, 95% ДИ 1,05–2,79).
● Систематический обзор и метаанализ, в который не вошли два вышеупомянутых исследования, выявили повышенный риск врожденных пороков развития у женщин с астмой по сравнению с контрольными женщинами без астмы (ОР 1,11, 95% ДИ 1,02–1,21) [52]. Однако эффект был значительным только в подкатегории ретроспективных исследований без активного лечения астмы. Использование бронходилататоров, использование ингаляционных глюкокортикоидов и обострения астмы не были связаны с риском врожденных пороков развития.
● В популяционном когортном исследовании 103 424 одноплодных беременностей обострения астмы были связаны с более высокими шансами преэклампсии (OR 1,30, 95% ДИ 1,12–1,51) и гипертонии, вызванной беременностью (OR 1,17, 95% ДИ 1,02–1,33) в матери, а также низкая масса тела при рождении (OR 1,14, 95% CI 1,00–1,31), преждевременные роды (OR 1,14, 95% CI 1,01–1,29) и врожденные пороки развития (OR 1,21, 95% CI 1,05–1,39) у младенцев [ 53].
Возможные причины неблагоприятных исходов — Были предложены две возможные причины этих неблагоприятных исходов беременности [54]:
● Гипоксия и другие прямые последствия плохо контролируемой астмы — Прямые последствия астмы, которые могут ухудшить оксигенацию плода и маточно-плацентарный кровоток, включают материнская гипоксемия, гипокапния и алкалоз, которые могут возникать во время обострения астмы.Маркеры более тяжелой или неконтролируемой астмы связаны с неблагоприятными перинатальными исходами, как показано в следующих отчетах:
• Серия наблюдений с участием 2123 беременных, страдающих астмой, продемонстрировала уменьшение объема форсированного выдоха беременной матери за одну секунду (FEV 1 ) был связан с гестационной гипертензией и преждевременными родами по сравнению с женщинами с нормальным ОФВ 1 [55].
• Другая серия выявила умеренно повышенный риск (OR 1,64, 95% ДИ 1.02-2.64) врожденных пороков развития у младенцев женщин с астмой, переживающих тяжелое обострение в течение первого триместра беременности, по сравнению с младенцами от матерей, страдающих астмой, без обострения [56].
Связи между умеренными обострениями астмы и врожденными пороками не выявлено.
• Большое исследование базы данных 15 107 беременностей обнаружило корреляцию между маркерами неконтролируемой астмы и самопроизвольного аборта [47].
• Систематический обзор и метаанализ показали, что обострения астмы и пероральные глюкокортикоиды во время беременности были связаны с повышенным риском рождения детей с низкой массой тела и недоношенных детей [57].
● Осложнения лекарств от астмы — Осложнения лекарств, используемых для лечения астмы, подробно рассматриваются в другом месте. (См. «Ведение астмы во время беременности».)
НАПРАВЛЯЮЩИЕ ССЫЛКИ ОБЩЕСТВА — Ссылки на общественные и правительственные руководства из выбранных стран и регионов по всему миру предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на рекомендации Общества: Астма у подростков и взрослых» и «Ссылки на рекомендации Общества: Респираторные заболевания во время беременности».)
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ — UpToDate предлагает два типа учебных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ» .
Пособия по обучению пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения от 5 -го до 6 -го и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов, которые могут возникнуть у пациента о том или ином состоянии. Эти статьи лучше всего подходят пациентам, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Обучающие материалы для пациентов Beyond the Basics длиннее, сложнее и детальнее. Эти статьи написаны на уровне чтения от 10 th до 12 th и лучше всего подходят для пациентов, которым нужна подробная информация и которые привыкли к некоторому медицинскому жаргону.
Вот статьи по обучению пациентов, имеющие отношение к этой теме. Мы рекомендуем вам распечатать эти темы или отправить их пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти обучающие статьи для пациентов по различным темам, выполнив поиск по «информации о пациенте» и по интересующим ключевым словам.)
● Основные темы (см. «Обучение пациентов: астма и беременность (основы)»)
● Темы, выходящие за рамки основ (см.
«Обучение пациентов: лечение астмы у подростков и взрослых (помимо основ)» и «Обучение пациентов: астма и беременность (помимо основ)» и «Обучение пациентов: предотвращение триггеров при астме (помимо основ)» Основы) »и« Обучение пациентов: как использовать измеритель пикового потока (помимо основ) »и« Обучение пациентов: методы ингаляции у взрослых (помимо основ) »)
РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ
● Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ), соотношение ОФВ 1 / ФЖЕЛ и пиковая скорость выдоха (ПСВ) существенно не изменяются во время нормальной беременности.(См. «Материнская функция легких» выше.)
● Остаточный объем (RV) и функциональная остаточная емкость (FRC) снижаются во время беременности, в то время как общая емкость легких (TLC) уменьшается лишь незначительно в последнем триместре (рисунок 1). (См. «Легочная функция матери» выше.)
● Минутная вентиляция увеличивается во время беременности, что связано с увеличением дыхательного объема, предположительно из-за повышенных уровней прогестерона в кровотоке.
Таким образом, нормальная беременность связана с компенсированным респираторным алкалозом.(См. «Газы артериальной крови матери» выше.)
● Газы артериальной крови, полученные во время беременности, обычно показывают более высокое давление кислорода в артериальной крови (PaO 2 ) в диапазоне от 100 до 106 мм рт. Ст. (От 13,1 до 14,1 кПа) и более низкое. артериальное давление углекислого газа (PaCO 2 ) в диапазоне от 28 до 30 мм рт. ст. (от 3,72 до 3,99 кПа) по сравнению с небеременным состоянием. (См. «Газы материнской артериальной крови» выше.)
● Диагноз астмы во время беременности основан на демонстрации обратимой обструкции воздушного потока с помощью спирометрии с течением времени или в ответ на вдыхание бронходилататора.Однако во время беременности обычно избегают провокации. (См. «Функция легких у матери» выше и «Астма у подростков и взрослых: оценка и диагностика» и «Исследование функции легких при астме».)
● В целом астма во время беременности ухудшается у трети пациенток, улучшается у трети.
, и не изменился в трети. Однако степень тяжести астмы до беременности связана с тяжестью астмы во время беременности. (См. «Влияние беременности на астму» выше.)
● Обострения астмы поражают от 20 до 36 процентов беременных астматических пациентов и, как правило, возникают в среднем триместре.(См. «Острые обострения» выше.)
● Гестационная астма связана с относительно небольшим, но статистически значимым увеличением осложнений беременности, таких как перинатальная смертность, преэклампсия и преждевременные роды. Однако соответствующая терапия и хороший контроль астмы, вероятно, минимизируют эти осложнения. (См. «Влияние астмы на беременность» выше и «Ведение астмы во время беременности».)
Секс имеет значение: влияние на патогенез, проявления и лечение воспалительного заболевания кишечника
ГББ 2017 Соавторы по воспалительному заболеванию кишечника. Глобальное, региональное и национальное бремя воспалительных заболеваний кишечника в 195 странах и территориях, 1990–2017 гг .
: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet Gastroenterol. Гепатол. 5 , 17–30 (2020).
Артикул Google Scholar
Каплан Г. и Нг С. Понимание и предотвращение глобального роста воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология 152 , 313–321.e2 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Ng, S.C. et al. Заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника в 21 веке: систематический обзор популяционных исследований. Ланцет 390 , 2769–2778 (2018).
PubMed Статья Google Scholar
Гуднау, К. К., Спрент, Дж., Фазекас де Сен-Грот, Б. и Винуэса, К. Г. Клеточные и генетические механизмы самотолерантности и аутоиммунитета. Nature 435 , 590–597 (2005).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Зеневич, Л. А., Абрахам, К., Флавелл, Р. А. и Чо, Дж. Х. Раскрытие генетики аутоиммунитета. Cell 140 , 791–797 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Miller, F. W. et al. Критерии аутоиммунных заболеваний, связанных с окружающей средой. J. Autoimmun. 39 , 253–258 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Мунц, К., Лунеманн, Дж. Д., Геттс, М. Т. и Миллер, С. Д. Противовирусные иммунные ответы: триггеры или запускаемые аутоиммунитетом? Nat. Rev. Immunol. 9 , 246–258 (2009).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
Фиш, Э. Н. Секретные материалы по иммунитету: половые различия предрасполагают к иммунным ответам. Nat. Rev. Immunol. 8 , 737–744 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Whitacre, C. C. Половые различия при аутоиммунных заболеваниях. Nat. Иммунол. 2 , 777–780 (2001).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Whitacre, C.C., Reingold, S.C. & O’Looney, P.A. Гендерный разрыв в аутоиммунитетах. Science 283 , 1277–1278 (1999).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Wagtmans, M. J., Verspaget, H. W., Lamers, C. B. H. W. & van Hogezand, R. A. Гендерные различия в клиническом течении болезни Крона. Am. J. Gastroenterol. 96 , 1541–1546 (2001).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Shah, S.C. et al. Половые различия в частоте воспалительных заболеваний кишечника — объединенный анализ популяционных исследований из западных стран.
Гастроэнтерология 155 , 1079–1089.e3 (2018).
PubMed Статья Google Scholar
Gower-Rousseau, C. et al.Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника: новые выводы из французского популяционного реестра (EPIMAD). Dig. Liver Dis. 45 , 89–94 (2013).
PubMed Статья Google Scholar
Леддин, Д., Тамим, Х. и Леви, А. Р. Снижение заболеваемости воспалительными заболеваниями кишечника в восточной части Канады: исследование базы данных населения. БМЦ Гастроэнтерол. 14 , 140 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Ott, C. et al. Заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника в сельской местности на юге Германии: проспективное популяционное исследование. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 20 , 917–923 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Ye, Y., Manne, S., Treem, W. R. & Bennett, D. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника у детей и взрослых: недавние оценки из крупных национальных баз данных в США, 2007–2016 гг. Inflamm. Кишечник . (2019).
Bernstein, C. N. et al. Эпидемиология воспалительного заболевания кишечника в Канаде: популяционное исследование. Am. J. Gastroenterol. 101 , 1559–1568 (2006).
PubMed Статья Google Scholar
Gearry, R. B. et al. Высокая заболеваемость болезнью Крона в Кентербери, Новая Зеландия: результаты эпидемиологического исследования. Inflamm.Кишечник. 12 , 936–943 (2006).
PubMed Статья Google Scholar
Hammer, T., Nielsen, K. R., Munkholm, P., Burisch, J. & Lynge, E.
Исследование ВЗК на Фарерских островах: частота воспалительных заболеваний кишечника на основе популяционных данных за 54 года. J. Crohns Colitis 10 , 934–942 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Molinie, F. et al. Противоположная эволюция заболеваемости болезнью Крона и язвенным колитом в Северной Франции (1988–1999). Кишечник 53 , 843–848 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Abramson, O. et al. Заболеваемость, распространенность и временные тенденции воспалительных заболеваний кишечника у детей в Северной Калифорнии, 1996–2006 гг. J. Pediatr. 157 , 233–239.e1 (2010).
PubMed Статья Google Scholar
Адлер, Дж., Донг, С., Эдер, С. Дж., Домбковски, К. Дж. И ImproveCareNow Pediatric, IBD Learning Health System.
Болезнь Перианального Крона в большом многоцентровом педиатрическом сотрудничестве. J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 64 , e117 – e124 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Auvin, S. et al. Заболеваемость, клинические проявления и место нахождения при диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей: проспективное популяционное исследование в северной Франции (1988–1999). J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 41 , 49–55 (2005).
PubMed Статья Google Scholar
Cosnes, J., Gower-Rousseau, C., Seksik, P. & Cortot, A. Эпидемиология и естественное течение воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология 140 , 1785–1794 (2011).
PubMed Статья Google Scholar
Лофтус, Э. В. Младший. Клиническая эпидемиология воспалительного заболевания кишечника: частота, распространенность и влияние окружающей среды.
Гастроэнтерология 126 , 1504–1517 (2004).
PubMed Статья Google Scholar
Фьюмерия, М.и другие. Заболеваемость, клинические проявления и сопутствующие факторы микроскопического колита в Северной Франции: популяционное исследование. Dig. Дис. Sci. 62 , 1571–1579 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Lophaven, S. N., Lynge, E. & Burisch, J. Заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника в Дании в 1980–2013 гг.: Общенациональное когортное исследование. Алимент. Pharmacol. Ther. 45 , 961–972 (2017).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Li, X. et al. Бремя болезни и клинические характеристики воспалительного заболевания кишечника у населения Китая: систематический обзор и метаанализ. Внутр. J. Environ.
Res. Общественное здравоохранение 14 , 238 (2017).
PubMed Central Статья PubMed Google Scholar
Shah, S.C. et al. Половые различия в частоте воспалительных заболеваний кишечника — объединенный анализ популяционных исследований в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Алимент. Pharmacol. Ther. 49 , 904–911 (2019).
PubMed Статья Google Scholar
Chou, J. W. et al. Эпидемиология и клинические результаты воспалительного заболевания кишечника: исследование на базе больниц в Центральном Тайване. Гастроэнтерол.Res. Практик. 2019 , 4175923 (2019).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Loftus, E.V. Jr. et al. Болезнь Крона в округе Олмстед, штат Миннесота, 1940–1993 годы: заболеваемость, распространенность и выживаемость.
Гастроэнтерология 114 , 1161–1168 (1998).
PubMed Статья Google Scholar
Шивашанкар, р., Tremaine, W. J., Harmsen, W. S. & Loftus, E. V. Jr. Заболеваемость и распространенность болезни Крона и язвенного колита в округе Олмстед, штат Миннесота, с 1970 по 2010 г. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 15 , 857–863 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Херринтон, Л. Дж., Лю, Л., Льюис, Дж. Д., Гриффин, П. М. и Эллисон, Дж. Заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника в организации управляемой медицинской помощи в Северной Калифорнии, 1996–2002 гг. Am. J. Gastroenterol. 103 , 1998–2006 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Veluswamy, H. et al. Афро-американское воспалительное заболевание кишечника в медицинском центре на юге США.
БМЦ Гастроэнтерол. 10 , 104 (2010).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Афзали, А.И Кросс, Р. К. Расовые и этнические меньшинства с воспалительными заболеваниями кишечника в США: систематический обзор характеристик и различий заболеваний. Inflamm. Кишечник. 22 , 2023–2040 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Беттеридж, Дж. Д., Армбрустер, С. П., Мейдонович, К. и Вираппан, Г. Р. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника по возрасту, полу, расе и географическому положению в США.С. Военное здравоохранение населения. Inflamm. Кишечник. 19 , 1421–1427 (2013).
PubMed Статья Google Scholar
Kappelman, M. D. et al. Распространенность и географическое распространение болезни Крона и язвенного колита в США.
Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 5 , 1424–1429 (2007).
PubMed Статья Google Scholar
Matos, J. F. et al. Роль половых гормонов в моторике желудочно-кишечного тракта у беременных и небеременных крыс. World J. Gastroenterol. 22 , 5761–5768 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Mulak, A., Tache, Y. & Larauche, M. Половые гормоны в модуляции синдрома раздраженного кишечника. World J. Gastroenterol. 20 , 2433–2448 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Cornish, J. A. et al. Риск оральных контрацептивов в этиологии воспалительного заболевания кишечника: метаанализ. Am. J. Gastroenterol. 103 , 2394–2400 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Ortizo, R. et al. Воздействие оральных контрацептивов увеличивает риск развития воспалительного заболевания кишечника: метаанализ контролируемых случаев и когортных исследований. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 29 , 1064–1070 (2017).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Khalili, H. et al. Оральные контрацептивы, репродуктивные факторы и риск воспалительных заболеваний кишечника. Кишечник 62 , 1153–1159 (2013).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Джесс Т., Гамборг, М., Мацен, П., Мункхольм, П. и Соренсен, Т. I. Повышенный риск рака кишечника при болезни Крона: метаанализ популяционных когортных исследований. Am. J. Gastroenterol. 100 , 2724–2729 (2005).
PubMed Статья Google Scholar
Saha, S. et al. Изменения менструального цикла у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника: исследование из реестра области Крона и колита Ocean State.
Inflamm. Кишечник. 20 , 534–540 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Адейемо, М. А., Шпигель, Б. М. и Чанг, Л. Мета-анализ: различаются ли симптомы синдрома раздраженного кишечника у мужчин и женщин? Алимент. Pharmacol. Ther. 32 , 738–755 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Whitehead, W. E. et al. Доказательства обострения синдрома раздраженного кишечника во время менструации. Гастроэнтерология 98 , 1485–1489 (1990).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Bernstein, M. T. et al. Желудочно-кишечные симптомы до и во время менструации у женщин с ВЗК. Алимент. Pharmacol. Ther. 36 , 135–144 (2012).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Кейн, С. В., Сейбл, К. и Ханауэр, С. Б. Менструальный цикл и его влияние на воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженного кишечника: исследование распространенности. Am. J. Gastroenterol. 93 , 1867–1872 (1998).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Мур, Дж., Барлоу, Д., Джуэлл, Д. и Кеннеди, С. Меняются ли желудочно-кишечные симптомы в зависимости от менструального цикла? Br. J. Obstet.Gynaecol. 105 , 1322–1325 (1998).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Parlak, E. et al. Структура желудочно-кишечных и психосоматических симптомов в течение менструального цикла у женщин с воспалительным заболеванием кишечника. Тюрк. J. Gastroenterol. 14 , 250–256 (2003).
PubMed Google Scholar
Lim, S. M. et al.
Влияние менструального цикла на воспалительное заболевание кишечника: проспективное исследование. Кишечная печень 7 , 51–57 (2013).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Кейн, С. В. и Редди, Д. Заместительная гормональная терапия после менопаузы защищает активность заболевания у женщин с воспалительным заболеванием кишечника. Am. J. Gastroenterol. 103 , 1193–1196 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Rolston, V. S. et al. Влияние гормональных колебаний на тяжесть симптомов воспалительного заболевания кишечника — кросс-секционное когортное исследование. Inflamm. Кишечник. 24 , 387–393 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Stegeman, B.H. et al. Различные комбинированные пероральные контрацептивы и риск венозного тромбоза: систематический обзор и сетевой метаанализ.
BMJ 347 , f5298 (2013).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Fumery, M. et al. Тромбоэмболические события и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при воспалительных заболеваниях кишечника: метаанализ обсервационных исследований. J. Crohns Colitis 8 , 469–479 (2014).
PubMed Статья Google Scholar
Коттон, К. С., Бэрд, Д., Сэндлер, Р. С. и Лонг, М. Д. Гормональные контрацептивы распространены среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и повышенным риском тромбоза глубоких вен. Inflamm. Кишечник. 22 , 1631–1638 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Ban, L., Tata, L.J., Humes, D. J., Fiaschi, L. & Card, T. Снижение показателей фертильности у 9639 женщин с диагнозом воспалительное заболевание кишечника: когортное исследование населения Соединенного Королевства.
Алимент. Pharmacol. Ther. 42 , 855–866 (2015).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Cornish, J. et al. Метаанализ влияния воспалительного заболевания кишечника на беременность. Кишечник 56 , 830–837 (2007).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Mahadevan, U. et al.Исходы беременности у женщин с воспалительным заболеванием кишечника: крупное исследование на уровне сообщества из Северной Калифорнии. Гастроэнтерология 133 , 1106–1112 (2007).
PubMed Статья Google Scholar
Селинджер, К. П., Горайеб, Дж. И Мэдилл, А. Какие факторы могут приводить к добровольной бездетности (ДБ) у женщин с ВЗК? Имеет ли значение знание, связанное с беременностью с ВЗК? J. Crohns Colitis 10 , 1151–1158 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Байокко П. Дж. И Корелиц Б. И. Влияние воспалительного заболевания кишечника и его лечения на беременность и исход плода. J. Clin. Гастроэнтерол. 6 , 211–216 (1984).
CAS PubMed Google Scholar
Бэрд, Д. Д., Нарендранатан, М. и Сэндлер, Р. С. Повышенный риск преждевременных родов у женщин с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 99 , 987–994 (1990).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Фонагер, К., Соренсен, Х. Т., Олсен, Дж., Далерап, Дж. Ф. и Расмуссен, С. Н. Исход беременности для женщин с болезнью Крона: последующее исследование, основанное на связи между национальными регистрами. Am. J. Gastroenterol. 93 , 2426–2430 (1998).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Хосла Р., Уиллоуби К.
П. и Джуэлл Д. П. Болезнь Крона и беременность. Кишечник 25 , 52–56 (1984).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Mayberry, J. F. & Weterman, I. T. Европейское исследование фертильности и беременности у женщин с болезнью Крона: исследование случай-контроль, проведенное совместной европейской группой. Кишечник 27 , 821–825 (1986).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Вулфсон, К., Коэн, З. и Маклеод, Р. С. Болезнь Крона и беременность. Dis. Прямая кишка 33 , 869–873 (1990).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Дубинский М., Абрахам Б. и Махадеван У. Ведение беременной пациентки с ВЗК. Inflamm. Кишечник. 14 , 1736–1750 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Hudson, M. et al. Фертильность и беременность при воспалительном заболевании кишечника. Внутр. J. Gynaecol. Акушерство. 58 , 229–237 (1997).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Фридман, С., Нильсен, Дж., Нор, Э.А., Джолвинг, Л. Р. и Норгард, Б. М. Сравнение срока беременности у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника и без них. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 18 , 1537–1544.e1 (2020).
PubMed Статья Google Scholar
Абхьянкар, А., Хэм, М. и Мосс, А. С. Мета-анализ: влияние активности заболевания при зачатии на активность заболевания во время беременности у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Алимент. Pharmacol. Ther. 38 , 460–466 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Padhan, R.K. et al. Долгосрочное течение болезни и исходы беременности у женщин с воспалительным заболеванием кишечника: когортное исследование в Индии. Dig. Дис. Sci. 62 , 2054–2062 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Norgard, B.M. et al. Живорождение и неблагоприятные исходы родов у женщин с язвенным колитом и болезнью Крона, получающих вспомогательную репродуктивную систему: 20-летнее общенациональное когортное исследование. Кишечник 65 , 767–776 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Poturoglu, S., Ormeci, A.C. & Duman, A.E. Лечение беременных с диагнозом воспалительного заболевания кишечника. Мир J.Гастроинтест. Pharmacol. Ther. 7 , 490–502 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Riis, L. et al. Меняет ли беременность течение болезни? Исследование в европейской когорте пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Am. J. Gastroenterol. 101 , 1539–1545 (2006).
PubMed Статья Google Scholar
Могадам, М., Доббинс, В. О. 3-й, Корелиц, Б. И. и Ахмед, С. В. Беременность при воспалительном заболевании кишечника: влияние сульфасалазина и кортикостероидов на исход для плода. Гастроэнтерология 80 , 72–76 (1981).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Pedersen, N. et al. Течение воспалительного заболевания кишечника во время беременности и в послеродовом периоде: проспективное европейское исследование ECCO-EpiCom с участием 209 беременных женщин. Алимент. Pharmacol. Ther. 38 , 501–512 (2013).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Доминиц, Дж. А., Янг, Дж. К. и Бойко, Э. Дж. Исходы новорожденных, рожденных от матерей с воспалительным заболеванием кишечника: популяционное когортное исследование. Am. J. Gastroenterol. 97 , 641–648 (2002).
PubMed Статья Google Scholar
Tsuda, S. et al. Состояние до зачатия, акушерские исходы и использование лекарств во время беременности системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА) и воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) в Японии: многоцентровое ретроспективное описательное исследование. Мод. Ревматол. 30 , 852–861 (2019).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Bortoli, A. et al. Исход беременности при воспалительном заболевании кишечника: проспективное европейское исследование «случай-контроль» ECCO-EpiCom, 2003–2006 гг. Алимент. Pharmacol. Ther. 34 , 724–734 (2011).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Selinger, C.P. et al. Знание пациентами проблем, связанных с беременностью при воспалительном заболевании кишечника, и проверка нового инструмента оценки («CCPKnow»). Алимент. Pharmacol. Ther. 36 , 57–63 (2012).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Муди Г. А. и Мэйберри Дж. Ф. Воспринимаемая сексуальная дисфункция у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Пищеварение 54 , 256–260 (1993).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Фигинс, Л. А. и Кейн, С. В. Сексуальные и репродуктивные проблемы у мужчин с воспалительным заболеванием кишечника. Am. J. Gastroenterol. 104 , 768–773 (2009).
PubMed Google Scholar
Martin, L. et al. Показатель отцовства на популяционной основе и исходы партнерских родов среди мужчин Юты с воспалительным заболеванием кишечника. Am. J. Gastroenterol. 112 , 1722–1727 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Розенблатт, Э. и Кейн, С. Проблемы пола при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерол. Гепатол. 11 , 592–601 (2015).
Google Scholar
Tavernier, N., Fumery, M., Peyrin-Biroulet, L., Colombel, J. F. & Gower-Rousseau, C. Систематический обзор: фертильность при воспалительном заболевании кишечника, не подвергающемся хирургическому лечению. Алимент. Pharmacol. Ther. 38 , 847–853 (2013).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Бернелл, Д., Мэйберри, Дж., Калкрафт, Б. Дж., Моррис, Дж. С. и Роудс, Дж.
Мужская фертильность при болезни Крона. Аспирантура.Med. J. 62 , 269–272 (1986).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Farouk, R. et al. Функциональные исходы после анастомоза подвздошно-анальный мешок при хроническом язвенном колите. Ann. Surg. 231 , 919–926 (2000).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Эль-Тавиль, А.М. Дефицит цинка у мужчин с болезнью Крона может способствовать ухудшению функции сперматозоидов и мужскому бесплодию. Андрология 35 , 337–341 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Ley, D. et al. Метотрексат снижает целостность ДНК в сперме мужчин с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 154 , 2064–2067.e3 (2018).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Winter, R. W. et al. Исходы родов после воздействия метотрексата на отца до зачатия: общенациональное когортное исследование. Репродукция. Toxicol. 74 , 219–223 (2017).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Тиммер А., Бауэр А., Дигнасс А. и Роглер Г. Сексуальная функция у лиц с воспалительным заболеванием кишечника: исследование с подобранной контрольной группой. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 5 , 87–94 (2007).
PubMed Статья Google Scholar
Mahadevan, U. et al. Воспалительное заболевание кишечника при клинической помощи при беременности: отчет Рабочей группы проекта по воспитанию детей с ВЗК Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гастроэнтерология 156 , 1508–1524 (2019).
PubMed Статья Google Scholar
Пиндер М., Ламмис К. и Селинджер К. П. Ведение воспалительных заболеваний кишечника во время беременности: современные перспективы. Clin. Exp. Гастроэнтерол. 9 , 325–335 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Caprilli, R. et al. Европейский консенсус, основанный на фактических данных, по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации. Кишечник 55 , i36 – i58 (2006).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Molnar, T. et al. Исход беременности у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника в зависимости от активности заболевания и лечения: исследование случай-контроль. Сканд. J. Gastroenterol. 45 , 1302–1306 (2010).
PubMed Статья Google Scholar
Stephansson, O. et al. Болезнь Крона — фактор риска преждевременных родов.
Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 8 , 509–515 (2010).
PubMed Статья Google Scholar
Stephansson, O. et al. Врожденные аномалии и другие исходы родов у детей, рожденных женщинами с язвенным колитом в Дании и Швеции. Inflamm. Кишечник. 17 , 795–801 (2011).
PubMed Статья Google Scholar
де Лима, А., Зелинкова, З., Малдерс, А. Г. и ван дер Вуд, К. Дж. Предзаголовье снижает рецидив воспалительного заболевания кишечника во время беременности. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 14 , 1285–1292.e1 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Хитун, З. С., Бирнс, К., Нири, П. и О’Морайн, К. Обзорная статья: репродуктивная способность у пациента с воспалительным заболеванием кишечника. Алимент.Pharmacol. Ther. 26 , 513–533 (2007).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Махадеван, У., МакКоннелл, Р. А. и Чемберс, С. Д. Безопасность лекарств и риск неблагоприятных исходов для беременных с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 152 , 451–462.e2 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Nguyen, G.C. et al. Заявления Торонтского консенсуса по лечению воспалительных заболеваний кишечника во время беременности. Гастроэнтерология 150 , 734–757.e1 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Palomba, S. et al. Воспалительные заболевания кишечника и репродукция человека: всесторонний научно-обоснованный обзор. World J. Gastroenterol. 20 , 7123–7136 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Leung, Y. P. et al. Использование кортикостероидов во время родов значительно увеличивает риск гестационного диабета у женщин с воспалительным заболеванием кишечника. J. Crohns Colitis 9 , 223–230 (2015).
PubMed Статья Google Scholar
Seow, C.H. et al. Влияние беременности на фармакокинетику инфликсимаба и адалимумаба при воспалительном заболевании кишечника. Алимент. Pharmacol. Ther. 45 , 1329–1338 (2017).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Dowty, M. E. et al. Фармакокинетика, метаболизм и механизмы выведения тофацитиниба, ингибитора янус-киназы, у людей. Drug Metab. Dispos. 42 , 759–773 (2014).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Sachs, H.C. и Комитет по наркотикам. Перенос лекарств и терапевтических средств в грудное молоко: обновленная информация по избранным темам.
Педиатрия 132 , e796 – e809 (2013).
PubMed Статья Google Scholar
Matro, R., Martin, CF, Wolf, D., Shah, SA, Mahadevan, U. Концентрации воздействия на младенцев, вскармливаемых грудью женщинами, получающими биологическую терапию от воспалительных заболеваний кишечника, и влияние грудного вскармливания на инфекции и развитие . Гастроэнтерология 155 , 696–704 (2018).
PubMed Статья Google Scholar
Бернштейн, К. Н., Вайда, А. и Бланшар, Дж. Ф. Объединение других хронических воспалительных заболеваний в воспалительные заболевания кишечника: популяционное исследование. Гастроэнтерология 129 , 827–836 (2005).
PubMed Статья Google Scholar
Cohen, R. et al. Сопутствующие аутоиммунные заболевания у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в США, 2001–2002 гг. Inflamm. Кишечник. 14 , 738–743 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
Гупта, Г., Гельфанд, Дж. М. и Льюис, Дж. Д. Повышенный риск демиелинизирующих заболеваний у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 129 , 819–826 (2005).
PubMed Статья Google Scholar
Danese, S. et al. Внекишечные проявления при воспалительном заболевании кишечника. World J. Gastroenterol. 11 , 7227–7236 (2005).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Левин, Дж. С. и Буракофф, Р. Внекишечные проявления воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 , 235–241 (2011).
Google Scholar
Vavricka, S. R.
et al. Хронологический порядок появления внекишечных проявлений относительно времени постановки диагноза ВЗК в швейцарской когорте воспалительных заболеваний кишечника. Inflamm. Кишечник. 21 , 1794–1800 (2015).
PubMed Статья Google Scholar
Vavricka, S.R. et al. Внекишечные проявления воспалительного заболевания кишечника. Inflamm. Кишечник. 21 , 1982–1992 (2015).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Альтумаири А.А., Лазарев М.Г. и Гирхарт С.Л. Неоплазия, связанная с воспалительным заболеванием кишечника: взгляд хирурга. World J. Gastroenterol. 22 , 961–973 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Biancone, L. et al. Риск рака при воспалительном заболевании кишечника: 6-летнее проспективное многоцентровое вложенное исследование IG-IBD «случай-контроль».
Inflamm. Кишечник. 26 , 450–459 (2020).
PubMed Google Scholar
Мункхольм П. Обзорная статья: частота и распространенность колоректального рака при воспалительном заболевании кишечника. Алимент. Pharmacol. Ther. 18 (Приложение 2), 1–5 (2003).
PubMed Статья Google Scholar
Sfanos, K. S. & Joshu, C. E. ВЗК как фактор риска рака простаты: какая связь? Nat. Преподобный Урол. 16 , 271–272 (2019).
PubMed Статья Google Scholar
Бернштейн, К. Н., Blanchard, J. F., Rawsthorne, P. & Yu, N. Распространенность внекишечных заболеваний при воспалительных заболеваниях кишечника: популяционное исследование. Am. J. Gastroenterol. 96 , 1116–1122 (2001).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Bandyopadhyay, D. et al. Внекишечные проявления при воспалительном заболевании кишечника: распространенность и предикторы у индийских пациентов. Индиан Дж.Гастроэнтерол. 34 , 387–394 (2015).
PubMed Статья Google Scholar
Karmiris, K. et al. Распространенность и характеристика внекишечных проявлений в большой когорте греческих пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. J. Crohns Colitis 10 , 429–436 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Vegh, Z. et al. Связь внекишечных проявлений и анемии с исходами заболевания у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Сканд. J. Gastroenterol. 51 , 848–854 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Biedermann, L. et al. Проявления увеита у пациентов Швейцарского когортного исследования воспалительных заболеваний кишечника.
Ther. Adv. Гастроэнтерол. 12 , 1756284819865142 (2019).
Артикул Google Scholar
Beaugerie, L. & Itzkowitz, S. H. Раковые заболевания, осложняющие воспалительное заболевание кишечника. N. Engl. J. Med. 372 , 1441–1452 (2015).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Xie, J. & Itzkowitz, S. H. Рак при воспалительном заболевании кишечника. World J. Gastroenterol. 14 , 378–389 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Экбом А., Хелмик К., Зак М. и Адами Х. О. Язвенный колит и колоректальный рак. Популяционное исследование. N. Engl. J. Med. 323 , 1228–1233 (1990).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Ferlay, J.
et al. Заболеваемость и смертность от рака во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Внутр. J. Cancer 136 , E359 – E386 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Herrinton, L.J. et al. Заболеваемость и смертность от колоректальной аденокарциномы у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника с 1998 по 2010 год. Гастроэнтерология 143 , 382–389 (2012).
PubMed Статья Google Scholar
Beaugerie, L. et al. Риск колоректальной дисплазии высокой степени и рака в проспективной обсервационной когорте пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 145 , 166–175.e8 (2013).
PubMed Статья Google Scholar
Jess, T. et al. Снижение риска колоректального рака у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника старше 30 лет. Гастроэнтерология 143 , 375–381.e1 (2012).
PubMed Статья Google Scholar
Soderlund, S. et al. Воспалительное заболевание кишечника снижает риск развития колоректального рака у женщин, чем у мужчин. Гастроэнтерология 138 , 1697–1703 (2010).
PubMed Статья Google Scholar
Yoshino, T. et al. Факторы риска развития колоректального рака у японских пациентов с язвенным колитом: ретроспективное обсервационное исследование — исследование CAPITAL (Когорта и практика тотального лечения ВЗК в Kyoto-Shiga Links) I. BMJ Open Gastroenterol. 3 , e000122 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Samadder, N.J. et al. Колоректальный рак при воспалительных заболеваниях кишечника: популяционное исследование в Юте.
Dig. Дис. Sci. 62 , 2126–2132 (2017).
Артикул Google Scholar
Hovde, O.и другие. Злокачественные новообразования у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: результаты 20-летнего наблюдения в исследовании IBSEN. J. Crohns Colitis 11 , 571–577 (2017).
PubMed Google Scholar
Wu, X. R. et al. Мужской пол связан с высоким риском хронического резистентного к антибиотикам поучита и анастомоза подвздошной кишки. J. Gastrointest. Surg. 20 , 631–639 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Caini, S. et al. Общая смертность и смертность от рака в когорте пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона: исследование воспалительного заболевания кишечника во Флоренции, 1978–2010 гг. Dig. Liver Dis. 48 , 1162–1167 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Aparicio, T. et al. Аденокарцинома тонкой кишки: эпидемиология, факторы риска, диагностика и лечение. Dig. Liver Dis. 46 , 97–104 (2014).
PubMed Статья Google Scholar
Bilimoria, K. Y. et al. Рак тонкой кишки в США: изменения в эпидемиологии, лечении и выживаемости за последние 20 лет. Ann. Surg. 249 , 63–71 (2009).
PubMed Статья Google Scholar
Лепаж, К., Бувье, А. М., Манфреди, С., Данкур, В. и Фавр, Дж. Заболеваемость и лечение первичных злокачественных опухолей тонкой кишки: четко определенное французское популяционное исследование. Am. J. Gastroenterol. 101 , 2826–2832 (2006).
PubMed Статья Google Scholar
Fraga, M. et al. Первичный склерозирующий холангит в Швейцарском когортном исследовании воспалительных заболеваний кишечника: распространенность, факторы риска и долгосрочное наблюдение. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 29 , 91–97 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Weismuller, T. J. et al. Возраст, пол пациента и фенотип воспалительного заболевания кишечника связаны с течением первичного склерозирующего холангита. Гастроэнтерология 152 , 1975–1984.e8 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Landi, M. et al. Гендерные различия среди пациентов с первичным анкилозирующим спондилитом и спондилитом, связанным с псориазом и воспалительным заболеванием кишечника, в когорте ибероамериканских спондилоартритов. Медицина 95 , e5652 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Gaspar, S. R. et al. Мочекаменная болезнь и болезнь Крона. Урол. Аня. 8 , 297–304 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Bourrier, A. et al. Повышенный риск рака мочевыводящих путей у пациентов, получающих тиопурины по поводу воспалительного заболевания кишечника: проспективное наблюдательное когортное исследование. Алимент. Pharmacol. Ther. 43 , 252–261 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Xiao, Z. et al. Риск инсульта у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и метаанализ. J. Stroke Cerebrovasc. Дис. 24 , 2774–2780 (2015).
PubMed Статья Google Scholar
Piras, V. et al. Распространенность апикального периодонтита у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: ретроспективное клиническое исследование.
J. Endod. 43 , 389–394 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Кацанос, К. Х., Рода, Г., Макбрайд, Р. Б., Коэн, Б. и Коломбел, Дж. Ф. Повышенный риск рака полости рта у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 14 , 413–420 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Han, Y. M. et al. Факторы риска дефицита витамина D, цинка и селена у корейских пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Кишечная печень 11 , 363–369 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Атуг, О., Кани, Х. Т., Банзрагч, М., Имерюз, Н. и Акин, Х. Частота возникновения анемии при воспалительных заболеваниях кишечника. Тюрк. J. Gastroenterol. 27 , 143–148 (2016).
PubMed Статья Google Scholar
Koutroubakis, I.E. et al. Распространенность и характеристики анемии за пятилетний период в большой когорте США с воспалительными заболеваниями кишечника. J. Clin. Гастроэнтерол. 50 , 638–643 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Lucendo, A. J. et al. Анемия на момент диагностики воспалительного заболевания кишечника: распространенность и сопутствующие факторы у подростков и взрослых пациентов. Dig. Liver Dis. 49 , 405–411 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Castro Aguilar-Tablada, T. et al. Язвенный колит и болезнь Крона связаны со снижением концентрации селена в сыворотке и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Питательные вещества 8 , 780 (2016).
PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar
van der Have, M. et al. Детерминанты связанного со здоровьем качества жизни при болезни Крона: систематический обзор и метаанализ. J. Crohns Colitis 8 , 93–106 (2014).
PubMed Статья Google Scholar
Цукка М., Еластопулу Э., Лавранос Г. и Хараламбус Г. Оценка качества жизни кипрских пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. World J. Gastroenterol. 23 , 121–126 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Williet, N. et al. Результаты, сообщаемые пациентами во французском общенациональном опросе пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. J. Crohns Colitis 11 , 165–174 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Стьернман, Х., Tysk, C., Almer, S., Strom, M. & Hjortswang, H. Неблагоприятный исход для женщин в исследовании качества жизни, связанного со здоровьем, социальных факторов и нетрудоспособности при болезни Крона. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 23 , 671–679 (2011).
PubMed Статья Google Scholar
Schreiner, P. et al. Распространенность и определяющие факторы стресса на работе у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Inflamm.Кишечник. 23 , 310–317 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
La Barbera, D. et al. Алекситимия и особенности личности пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Sci. Отчет 7 , 41786 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
Sarid, O. et al.
Стратегии выживания, удовлетворение жизнью и качество жизни при болезни Крона: гендерная перспектива с использованием анализа моделирования структурных уравнений. PLoS ONE 12 , e0172779 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Рубин Д. Т. и др. Обзор доступа к медицинской помощи для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, проведенный Американским фондом Крона и колита. Inflamm.Кишечник. 23 , 224–232 (2017).
PubMed Статья Google Scholar
Byrne, G. et al. Распространенность тревоги и депрессии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Can. J. Gastroenterol. Гепатол. 2017 , 6496727 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Чой, К.и другие. Риск тревоги и депрессии у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: общенациональное популяционное исследование.
J. Clin. Med. 8 , 654 (2019).
PubMed Central Статья PubMed Google Scholar
Курина, Л. М., Голдакр, М. Дж., Йейтс, Д. и Гилл, Л. Е. Депрессия и тревога у людей с воспалительными заболеваниями кишечника. J. Epidemiol. Общественное здравоохранение 55 , 716–720 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Cottone, M. et al. Привычки курения и рецидивы болезни Крона. Гастроэнтерология 106 , 643–648 (1994).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Cosnes, J., Beaugerie, L., Carbonnel, F. & Gendre, J.P. Отказ от курения и течение болезни Крона: интервенционное исследование. Гастроэнтерология 120 , 1093–1099 (2001).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Green, J. T. et al. Клинический статус язвенного колита у курящих пациентов. Am. J. Gastroenterol. 93 , 1463–1467 (1998).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Cosnes, J., Nion-Larmurier, I., Afchain, P., Beaugerie, L. & Gendre, J.P. Гендерные различия в ответе колита на курение. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 2 , 41–48 (2004).
PubMed Статья Google Scholar
Blumenstein, I. et al. [Есть ли гендерные различия в терапевтическом ведении пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника? Анализ подгрупп проспективного многоцентрового онлайн-исследования. З. Гастроэнтерол. 47 , 1045–1051 (2009).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Lesuis, N., Befrits, R., Nyberg, F. & van Vollenhoven, R.F. Пол и лечение иммуноопосредованных хронических воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника и псориаза: обсервационное исследование.
BMC Med. 10 , 82 (2012).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Кампос, С., Портела, Ф., Соуза, П. и София, К. Воспалительное заболевание кишечника: соблюдение иммуномодуляторов в эпоху биологической терапии. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 28 , 1313–1319 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Choi, C.H. et al. Эффективность и безопасность терапии инфликсимабом и предикторы ответа у корейских пациентов с болезнью Крона: общенациональное многоцентровое исследование. Yonsei Med. J. 57 , 1376–1385 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Kirchgesner, J. et al. Риск острых артериальных событий, связанных с лечением воспалительных заболеваний кишечника: общенациональное французское когортное исследование.
Кишечник 69 , 852–858 (2020).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Billiet, T. et al. Генетическая вариация неонатального Fc-рецептора влияет на концентрацию анти-TNF лекарственного средства при воспалительном заболевании кишечника. Am. J. Gastroenterol. 111 , 1438–1445 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Waljee, A. K. et al. Использование кортикостероидов и осложнения в когорте пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в США. PLoS ONE 11 , e0158017 (2016).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
Eriksson, C. et al. Долгосрочная эффективность ведолизумаба при воспалительном заболевании кишечника: национальное исследование, основанное на шведском национальном регистре качества для воспалительных заболеваний кишечника (SWIBREG).
Сканд. J. Gastroenterol. 52 , 722–729 (2017).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Markle, J. G. et al. Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука 339 , 1084–1088 (2013).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Юрковецкий Л. и др. На гендерную предвзятость аутоиммунитета влияет микробиота. Иммунитет 39 , 400–412 (2013).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Альбенберг, Л. Г., Льюис, Дж. Д. и Ву, Г. Д. Пища и микробиота кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника: критическая связь. Curr. Opin. Гастроэнтерол. 28 , 314–320 (2012).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Pizarro, T. T. et al. Штамм мышей SAMP1 / YitFc: спонтанная модель илеита, подобного болезни Крона. Inflamm. Кишечник. 17 , 2566–2584 (2011).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Kontoyiannis, D., Pasparakis, M., Pizarro, TT, Cominelli, F. & Kollias, G. Нарушение регуляции включения / выключения биосинтеза TNF у мышей, у которых отсутствуют элементы, богатые TNF AU: последствия для суставов и кишечные иммунопатологии. Иммунитет 10 , 387–398 (1999).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Goodman, W. A. et al. Утрата эстроген-опосредованной иммунопротекции лежит в основе предвзятости по женскому полу при экспериментальном илеите Крона. Mucosal Immunol. 7 , 1255–1265 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Петтерссон К., Делоне Ф. и Густафссон Дж. А. Рецептор эстрогена β действует как доминирующий регулятор передачи сигналов эстрогена. Онкоген 19 , 4970–4978 (2000).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Wada-Hiraike, O. et al. Роль рецептора эстрогена β в эпителии толстой кишки. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 2959–2964 (2006).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Looijer-van Langen, M. et al. Передача сигналов рецептора эстрогена-β модулирует функцию эпителиального барьера. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 300 , G621 – G626 (2011).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Verdu, E. F., Deng, Y., Bercik, P. & Collins, S. M. Модулирующие эффекты эстрогена в двух моделях экспериментального колита на мышах.
Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 283 , G27 – G36 (2002).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Frawley, L. S. и Neill, J. D. Двухфазные эффекты эстрогена на индуцированное гонадотропин-рилизинг-гормоном высвобождение лютеинизирующего гормона в однослойных культурах клеток гипофиза крысы и обезьяны. Эндокринология 114 , 659–663 (1984).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Реста-Ленерт, С., Смитхэм, Дж. И Барретт, К. Э. Дисфункция эпителия, связанная с развитием колита у мышей mdr1a — / — , содержащихся в обычных условиях. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 289 , G153 – G162 (2005).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Goodman, W. A. et al. Потеря функции рецептора эстрогена α защищает самок мышей от экспериментального колита, вызванного DSS.
Cell. Мол. Гастроэнтерол. Гепатол. 5 , 630–633.e1 (2018).
PubMed Статья Google Scholar
Li Yim, A. Y. et al. Профилирование метилирования периферической крови пациентов с болезнью Крона женского пола. Clin. Эпигенетика 8 , 65 (2016).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
Hasdemir, B. et al. Зависимое действие урокортина 1 от пола и рецептора 2 рилизинг-фактора кортикотропина во время воспаления. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 310 , R1244 – R1257 (2016).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
Kudelka, M. R. et al. Cosmc — это ген риска воспалительных заболеваний кишечника, связанный с Х-хромосомой, который пространственно регулирует микробиоту кишечника и способствует определенному половому риску.
Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 14787–14792 (2016).
CAS PubMed Статья Google Scholar
Kozaiwa, K. et al. Идентификация локуса количественного признака илеита в спонтанной модели болезни Крона у мышей: SAMP1 / YitFc. Гастроэнтерология 125 , 477–490 (2003).
PubMed Статья Google Scholar
% PDF-1.5 % 1 0 объект > / Метаданные 2 0 R / Страницы 3 0 R / StructTreeRoot 4 0 R / Тип / Каталог / ViewerPreferences 5 0 R >> эндобдж 6 0 объект / ModDate (D: 20171211114203 + 01’00 ‘) /Режиссер >> эндобдж 2 0 obj > ручей Приложение Microsoft® Word 2016 / pdf
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
9 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 1
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
10 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 2
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
11 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 3
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
12 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 4
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
13 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 5
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
14 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 6
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
15 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
16 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 7
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
17 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 8
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
18 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 9
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
19 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 10
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
20 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 11
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
21 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 12
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
22 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 13
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
23 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 14
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
24 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 15
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
25 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 16
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
26 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 17
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
27 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
28 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 18
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
29 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 19
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
30 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 20
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
31 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 21
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
32 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 22
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
33 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 23
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
34 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 24
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
35 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 25
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
36 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 26
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
37 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 27
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
38 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 28
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
39 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 29
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
40 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 30
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
41 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 31
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
42 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 32
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
43 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 33
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
44 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 34
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
45 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 35
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
46 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 36
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
47 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 37
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
48 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 38
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
49 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 39
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
50 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 40
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
51 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
52 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 41
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
53 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 42
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
54 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 43
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
55 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 44
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
56 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 45
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
57 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 46
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
58 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 47
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
59 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 48
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
60 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 49
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
61 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 50
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
62 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 51
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
63 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 52
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
64 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 53
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
65 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 54
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
66 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 55
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
67 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 56
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
68 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 57
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
69 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 58
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
70 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 59
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
71 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 60
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
72 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 61
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
73 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 62
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
74 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 63
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
75 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 64
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
76 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 65
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
77 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 66
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
78 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 67
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
79 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 68
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
80 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 69
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
81 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 70
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
82 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 71
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
83 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 72
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
84 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 73
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
85 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 74
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
86 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 75
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
87 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 76
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
88 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 77
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
89 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 78
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
90 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 79
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
91 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 80
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
92 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 81
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
93 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 82
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
94 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 83
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
95 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 84
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
96 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 85
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
97 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 86
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
98 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 87
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
99 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 88
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
100 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 89
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
101 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 90
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
102 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 91
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
103 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 92
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
104 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 93
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
105 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 94
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
106 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 95
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
107 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 96
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
108 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 97
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
109 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
110 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 98
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
111 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 99
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
112 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 100
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
113 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 101
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
114 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 102
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
115 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 103
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
116 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 104
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
117 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 105
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
118 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 106
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
119 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 107
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
120 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 108
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
121 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 109
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
122 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 110
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
123 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 111
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
124 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 112
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
125 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 113
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
126 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 114
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
127 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 115
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
128 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 116
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
129 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 117
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
130 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 118
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
131 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 119
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
132 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 120
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
133 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 121
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
134 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 122
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
135 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 123
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
136 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 124
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
137 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 125
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
138 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 126
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
139 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 127
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
140 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 128
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
141 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 129
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
142 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 130
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
143 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 131
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
144 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 132
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
145 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 133
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
146 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 134
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
147 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 135
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
148 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 136
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
149 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 137
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
150 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 138
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
151 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 139
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
152 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 140
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
153 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 141
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
154 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 142
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
155 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
156 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 143
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
157 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 144
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
158 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 145
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
159 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 146
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
160 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 147
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
161 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 148
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
162 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
/ XObject>
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 149
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
163 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 150
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
164 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.
4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 151
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
165 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 152
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
166 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 153
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
167 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 154
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
168 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 155
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
169 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 156
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
170 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482. 4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 157
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
171 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 158
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
172 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482,4 680,4]
/ Родитель 3 0 R
/ Ресурсы>
/ Шрифт>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI]
>>
/ Повернуть 0
/ StructParents 159
/ Вкладки / S
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
173 0 объект
>
/ MediaBox [0 0 482.f4z 顎]Ученые разработали ген-драйв растений на основе CRISPR / Cas9 — ScienceDaily
С целью выведения устойчивых культур, которые лучше переносят засуху и болезни, ученые Калифорнийского университета в Сан-Диего разработали первый CRISPR- Основанный на Cas9 генный драйв растений.
Хотя технология генного привода была разработана у насекомых, чтобы помочь остановить распространение трансмиссивных болезней, таких как малярия, исследователи из лаборатории профессора Юнде Чжао вместе с коллегами из Института биологических исследований Солка продемонстрировали успешную разработку CRISPR- Основанный на Cas9 генный драйв, который сокращает и копирует генетические элементы в растениях арабидопсиса.
В нарушение традиционных правил наследования, которые диктуют, что потомство в равной степени приобретает генетический материал от каждого родителя (менделевская генетика), новое исследование использует редактирование CRISPR-Cas9 для передачи конкретных целевых признаков от одного родителя в последующие поколения. Такую генную инженерию можно использовать в сельском хозяйстве, чтобы помочь растениям защититься от болезней и вырастить более продуктивные культуры. Эта технология также может помочь защитить растения от воздействий изменения климата, таких как усиление засухи в условиях потепления.
Исследование, проведенное докторантом Тао Чжаном и аспирантом Майклом Маджеттом в лаборатории Чжао, опубликовано в журнале Nature Communications .
«Эта работа бросает вызов генетическим ограничениям полового размножения, согласно которым потомство наследует 50% своего генетического материала от каждого родителя», — сказал Чжао, член секции клеточной биологии и биологии развития Отделения биологических наук. «Эта работа позволяет наследовать обе копии желаемых генов только от одного родителя.Полученные данные могут значительно сократить количество поколений, необходимых для селекции растений ».
Исследование является последней разработкой исследователей из Института генетики и общества Тата (TIGS) в Калифорнийском университете в Сан-Диего, которое было построено на основе новой технологии, называемой «активная генетика», с потенциалом влиять на наследование населения в различных областях. Приложения.
Выращивание высококачественных культур посредством традиционной генетической наследственности может быть дорогостоящим и трудоемким, поскольку гены передаются из поколения в поколение.Исследователи говорят, что с помощью новой технологии активной генетики, основанной на CRISPR-Cas9, такого генетического предубеждения можно добиться гораздо быстрее.
«Я рад, что этот успех генного привода, который теперь достигнут учеными, связанными с TIGS на растениях, расширяет универсальность этой работы, ранее продемонстрированной в Калифорнийском университете в Сан-Диего, на насекомых и млекопитающих», — сказал глобальный директор TIGS Суреш Субрамани.