Карасева виктория сейчас: Было — стало: куда пропала и чем занимается сейчас экс-звезда «Дома-2» Тори Карасева

И сколько бы вы ни искали, этого недостаточно, потому что вы все еще в , серьезном , серьезном отверстии после сегодняшнего дня.

Как противоположные варианты соединения рецептора FGF блокируют прогресс в прецизионной онкологии

2.1. FGFR2 в эмбриогенезе

Регуляторные эффекты FGFR 1–3 диверсифицируются тканеспецифическими событиями сплайсинга мРНК FGFR, которые определяют специфичность связывания лиганда. Этот процесс наиболее актуален для гена FGFR2, который, в отличие от трех других генов FGFR, содержит открытую рамку считывания, в которую вторгаются большие интроны [47], что подразумевает критический эффект сплайсинга на регуляцию транскриптомов [48]. Сообщается по крайней мере о девяти вариантах сплайсинга FGFR2, экспрессия которых варьирует даже в пределах одного и того же типа опухоли [24], тогда как FGFR2 содержит по крайней мере на один, а возможно, на целых три [49] экзона больше, чем другие FGFRs [47].Сплайсинг третьего иммуноглобулиноподобного домена FGFR2 дает либо эпителиоспецифические рецепторы IIIb (FGFR2-IIIb, т.е. FGFR2b, бывший рецептор фактора роста кератиноцитов, KGFR / K-Sam), либо мезенхимальные рецепторы IIIc (FGFR2c, Bek). FGFR2b активируется мезенхимальным FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF1) или FGF10 (KGF2) [3], а также FGF3 или FGF22, тогда как мезенхимальный FGFR2c отвечает на многочисленные эктодермальные лиганды, включая FGFs 2, 9, 17, 8 и 18.

2.1.1. Сплайсинг РНК FGFR2 в формировании морфогенетического паттерна

Переключение сплайсинга между гетероизоформами FGFR является фундаментальным для нормального развития [50].Двустороннее взаимодействие между мезенхимальными лигандами FGF и эпителиальным FGFR2b уравновешивает противодействие мезенхимальному FGFR2c эпителиальными FGFs, с такими взаимодействиями, лежащими в основе как физиологических, так и патологических стромально-эпителиальных коммуникаций [51, 52]. Эпителиальные варианты сплайсинга FGFR2b экспрессируются эктодермальными и энтодермальными тканями, включая кожу (кератиноциты, волосяные фолликулы и себоциты) и внутренние органы (например, эпителий кишечника), в этом контексте эта изоформа обычно играет продифференцирующую или -апоптотическую роль в ответ на FGF7 / KGF или FGF10 / KGF2 [53–57]. Нокаут рецептора FGFR2b или экспрессии лиганда ведет к несмертельным врожденным дефектам гипоспадии, аноректальных мальформаций, железистой аплазии или атрезии кишечника [58-60], что согласуется с ролью в формировании эпителиального паттерна. Напротив, нацеливание на ген pan- FGFR2 проявляется летальными мезенхимальными и костными дефектами, подтверждая более решающую роль FGFR2c, чем FGFR2b в определении жизнеспособности плода [61].

2.1.2. Синдромы гиперактивации FGFR2 зародышевой линии

В качестве иллюстрации морфологических эффектов передачи сигналов FGF краниосиностозы представляют собой врожденные синдромы, при которых конститутивная киназная активность, связанная с миссенс-мутациями FGFR2, проявляется преждевременным слиянием костей черепа, лицевым дисморфизмом, когнитивной дисфункцией и т. Д.Эти фенотипы отражают ускоренный мезенхимальный апоптоз и / или дифференцировку [62], патогенетически отличая их от мутантных по FGFR3 цилиопатий зародышевой линии, ахондроплазии и танатофорической дисплазии [63].

Наиболее частыми краниосиностозами являются синдромы Аперта и Крузона; последний возникает из-за мутаций, вызывающих сверхэкспрессию FGFR2c [64], что согласуется с его преимущественно мезенхимальным фенотипом и соответствующим ему малочисленностью эпителиальных (например, кожных) стигм. Напротив, мутации FGFR2 типа Apert, две трети из которых содержат миссенс-замены Ser252Trp, влияющие на внеклеточный домен, увеличивают лигандную чувствительность FGFR2b к лигандам FGFR2c [65, 66], вызывая тяжелый фенотип с сочетанием эпителиальных и мезенхимальных дефектов [67]. ].Преждевременная остеогенная дифференцировка из-за мутаций Apert блокируется растворимыми несигнальными фрагментами FGFR2, содержащими ту же мутацию [68], подтверждая повышенную аффинность лиганда как механизм гиперактивации рецептора [69].

2.1.3. FGFR2b-зависимые фенотипы

Мезенхимные стигматы костей и хрящей синдрома Аперта возникают через мутант FGFR2 -индуцированную активацию передачи сигналов p38-MAPK продифференцировки [70]. Однако характерная для этого синдрома эпителиальная картина — обширные угри с ранним началом — связана с индукцией провоспалительного IL-1 ниже по течению [71, 72].Прямая связь генотип-фенотип между акне и экспрессией FGFR2 подтверждена в постзиготических мозаиках FGFR2 и в сегментарных акнеиформных невусах [73–75].

FGFR2b-активирующие лиганды индуцируются эмбриональным морфогеном ретиноевой кислотой [76, 77], что со временем приводит к подавлению FGFR2 [78]. Именно через этот путь ретиноиды, в том числе мощный родственный изотретиноин, улучшают как Apert, так и несиндромные угри [79, 80]. Тот же самый фармакологический механизм блокирования FGFR2, вероятно, вызывает дисморфогенетическую тератогенность этого препарата, а также талидомида [81].

2.2. Акне: клиническое окно в действие FGFR2b

Способность FGFR2 индуцировать эпителиальные угри — спорадические (лиганд-индуцированные) или при синдроме Аперта (конститутивный) — объясняется гиперактивацией FGFR2b [71]. Акне, относящееся к борьбе с раком, индуцируется не только Apert-подобной мутагенной активацией FGFR2, но также инактивацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), либо путем гомозиготного нокаута [82], либо целенаправленного ингибирования лекарственным средством [83]. Это поднимает гипотезу о том, что FGFR2 играет ключевую промежуточную роль как в кожной токсичности, так и в противоопухолевой эффективности препаратов, блокирующих EGFR.

2.2.1. FGFR2b-индуцируемые угри после блокады сигнала EGFR

Фолликулитоподобная токсичность, связанная с блокадой EGFR при таких заболеваниях, как колоректальный рак (CRC) [83, 84], коррелирует с терапевтической эффективностью, тогда как резистентность опухолей к этим препаратам прогнозируется путем активации KRAS или Мутации BRAF, делающие передачу сигналов EGFR избыточной; при раке толстой кишки дикого типа KRAS / BRAF устойчивость к блокаде EGFR может также возникать из-за мутаций, активирующих функцию FGFR2 [85–87].Нацеленная лекарственная устойчивость, связанная в этом контексте со сверхэкспрессией FGFR2, также является прогностическим признаком слабого ответа опухоли на химиотерапию и лучевую терапию [88], предполагая одновременную потерю гетерологичных генов-супрессоров, которые нарушают апоптоз и тем самым разрешают активацию FGFR2 в этих опухолях (см. Ниже).

Фармакологическое ингибирование EGFR в нерезистентных CRC связано с компенсаторной FGFR2-индуцированной активацией p38 / MAPK [72, 89], которая индуцирует нижестоящий провоспалительный мезенхимальный митоген IL-1 α [90–94], который, в свою очередь, способствует возникновению спорадических угрей [72, 89]. 95] и ятрогенный фолликулит [96, 97].Поскольку IL-1 также может вызывать гибель раковых клеток [98, 99], связанные туморилитические и акнегенные эффекты блокады EGFR у таких пациентов могут отражать один и тот же механизм: а именно, потерю отрицательной обратной связи со стороны (активного) EGFR, ведущую по умолчанию к обходить активацию FGFR2b [100]. Этот механизм обхода напоминает кожную токсичность, вызванную активацией c-RAF, которая возникает, когда пациенты с меланомой получают ингибиторы BRAF [101]. В соответствии с этим, предотвращение угрей, индуцированных ингибитором EGFR, облучением кожи связано с подавлением FGFR2 [102]; FGF7-активированный FGFR2b вызывает TGF α -индуцированную передачу сигналов EGFR [103], завершая гомеостатический контур управления FGFR2-EGFR. Лекарственное подавление передачи сигналов EGFR может, таким образом, ослабить ограничение обратной связи для FGFR2b, которое проявляется нецелевым образом в виде опосредованной IL1 токсичности кожи [71], прогнозируя ответ опухоли на мишени.

Ключевым звеном для передачи сигналов FGF и EGF является фосфотирозин-независимое связывание адаптерного белка FRS2 α с прилегающими к FGFR последовательностями через его домен PTB [104]. Лиганд-зависимая активация FGFR вызывает фосфорилирование FRS2 α тирозина-196, которое запускает связывание домена Sh3 Grb2 (или тирозинфосфатазы SHP2), активируя митогенный путь Ras-Raf-MEK-ERK (p42-MAPK) [105] и управляя пролиферация мезенхимальных тканей, экспрессирующих FGFR2c [106, 107].EGF отменяет индуцируемое FGF фосфорилирование FRS2 α ERK-зависимым образом [108], задействуя FRS2 α как негативный регуляторный узел в этой сигнальной сети EGF / FGF [109].

2.2.2. FGFR2b как медиатор андрогенных угрей и алопеции

Причины появления угрей, вызванных FGFR2b, не только генетические или ятрогенные, но и андрогенные. Экспрессия FGFR2b-специфических лигандов FGF7 [110] и FGF10 [59] является андроген-зависимой, причем андроген-индуцированная активация FGF10 [111] участвует в патогенезе подростковых угрей [79].При редком синдроме себорея-акне-гирсутизм-алопеция (SAHA) [112] акне одинаково хорошо реагирует на изотретиноин (который подавляет FGFR2b) и антиандрогены (которые блокируют трансактивацию FGF7 / 10) [113]. Эта последняя синдромальная ассоциация между андрогенами, FGFR2, угрями и алопецией поднимает интригующую гипотезу о том, что помимо воспалительного фолликулита, индуцированного FGFR2b, в патогенезе облысения по мужскому типу может быть задействована андроген-зависимая проапоптотическая передача сигналов FGFR2b.

В соответствии с этим, у трансгенных мышей с доминантно-отрицательным EGFR-молчанием наблюдается поразительный некроз волосяных фолликулов из-за нарушения входа катагена [114].Поскольку EGFR управляет пролиферацией фолликулов и блокирует дифференцировку [82], тогда как FGFR2b способствует дифференцировке фолликулов [115, 116], усиление андроген-индуцируемой передачи сигналов FGFR2b в присутствии длительного воздействия EGF [117] может запускать аутофагию фолликулов и выпадение волос, что создает новые стратегии лечения . В самом деле, как FGF7 [118–120], так и FGF10 [121] вовлечены в процесс перехода телоген / анаген во время роста волос in vivo , независимо от того, сопровождается ли это подавлением FGFR2b (по сравнению сустойчивая активация) остается неясным. Эти наблюдения подчеркивают, что действие FGFR2 лучше всего понимается в контексте внешней передачи сигналов другими гормонами и цитокинами, и показывают, как лекарственные ингибиторы, специфичные для FGFR2b — системные или местные (например, фотодинамическая терапия [122]) — могут улучшить терапию незлокачественных заболеваний. .

2.3. FGFR2b в подавлении опухоли

Общие зашитые связанные с раком генотипы FGFR включают амплификацию FGFR1 (например, при раке легких, увеальной меланоме, глиомах низкой степени злокачественности или резистентных к лекарствам раках молочной железы [39, 123, 124]), мутации FGFR3 (e .g., при поверхностном папиллярном уротелиальном раке [125, 126]) и слияниях генов FGFR2 (особенно при внутрипеченочных холангиокарциномах, отрицательных по двуусткам [127]). В отличие от FGFR1 и FGFR3, которые прочно участвуют в качестве онкогенных факторов инвазии и пролиферации опухоли [128–130], FGFR2b дикого типа часто действует опухолево-супрессивным образом, способствуя дифференцировке или апоптозу [131–136], с подавлением FGFR2b, отражающим активацию FGFR1. во время прогрессирования или эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [137–142]. Восстановление передачи сигналов FGFR2b может также повышать химиочувствительность [143] и радиочувствительность [144] устойчивых к лечению раковых клеток за счет снижения апоптотического порога.

2.3.1. Регуляторные функции FGFR2b

Ген FGFR2 структурно отличается среди FGFR тем, что имеет промоторный островок CpG, обеспечивающий эпигенетическую трансрепрессию, например, в новообразованиях гипофиза [145, 146] или мочевого пузыря [131]. Индуцированное метилированием подавление транскрипции FGFR2, таким образом, связано с худшим прогнозом при гепатоцеллюлярной карциноме [147] и раке мочевого пузыря [131], аналогично функциональным потерям, вызываемым делецией FGFR2 в глиобластомах [148] или потерей гетерозиготности FGFR2 в остеосаркомах [149].

Напротив, иммуногистохимическая экспрессия FGFR2b положительно связана с хорошо дифференцированной морфологией и обратно с Ki-67 в нормальной слизистой оболочке толстой кишки и CRC [150]. Продифференцировка и проапоптотические эффекты FGFR2b [151, 152] были связаны с определенными эффекторными стадиями, в первую очередь включая аутофагию, опосредованную JNK1 [153, 154]. Дополнительные нисходящие пути в этом контексте супрессии опухолей включают Cbl-зависимую ubiquitin, подавляющую Lyn и Fyn киназы [155] и / или сторонние эффекты на FGFR3-экспрессирующие стромальные клетки [156].

2.3.2. Функциональные изменения, вызванные сплайсингом гена FGFR2

Сплайс-зависимая вставка дипептида VT (валин-треонин; VT +) юкстамембранного домена обеспечивает связывание FRS2 α , усиливая передачу сигналов Raf-ERK [26]. Таким образом, можно было бы предсказать, что эпителиальный FGFR2b со сплайс-зависимой потерей этого дипептида (VT-) будет терять митогенную передачу сигналов Grb2-Ras-Raf-ERK [157], но не C-концевую активацию Tyr-766 PLC- γ или провоспалительную / — апоптотическая передача сигналов p38-MAPK / IL-1 и JNK. Альтернативно, рецепторы FGFR2b могут быть превращены в онкогенные за счет усечений С-конца, которые устраняют стыковку Tyr-770 PI3K [27], что приводит к более быстрой интернализации рецептора и усилению передачи сигналов FRS2 α [158].

Сплайсосомная дисрегуляция может переключать FGFR2b на FGFR2c, изменяя связывание лиганда и управляя дедифференцировкой [159] или EMT [160], например, во время прогрессирования гормонозависимого рака в резистентный [161, 162], или связанного с конститутивной активацией EGFR в Неоплазия, вызванная Е5 ВПЧ16 [163].Более туморогенная роль FGFR2c по сравнению с FGFR2b [164] очевидна, причем избыточная экспрессия FGFR2c коррелирует с ростом опухоли и метастазированием [52, 133, 165, 166]. Напротив, связь сверхэкспрессии FGFR2b с сосудистой инвазией, например, сообщается как положительная в некоторых клинических контекстах [167] и отрицательная в других [147], что указывает на неизмеримые искажающие переменные. Переключение сплайсинга с FGFR2b на FGFR2c описано в 90% светлоклеточных карцином почек, тогда как менее агрессивные поражения, такие как онкоцитомы, продолжают экспрессировать FGFR2b [159].

2.4. FGFR2b в онкогенезе

Активация миссенс-мутации или амплификации FGFR2 может происходить при раке желудка, груди, легких, эндометрия и яичников [168], а сверхэкспрессия FGFR2b-специфического лиганда FGF10 связана с худшим прогнозом при раке груди [169] ]. Однако возникновение рака в краниосиностозах, активируемых мутантами FGFR2, по-видимому, ограничивается редкими случаями, связанными с хромосомными потерями [170]. Это несоответствие указывает на то, что синдромы с мутантами FGFR2 лишены гетерологичных регуляторных дефектов в зародышевой линии, сродни тем, которые позволяют неконтролируемую активацию FGFR2 в соматических опухолях [171, 172], такие как потеря TP53 [173].

2.4.1. FGFR2 в канцерогенезе, связанном с воспалительным заболеванием кишечника

В связи с этим, FGFR2 может играть причинную роль в естественном течении CRC, возникающих в результате воспалительного заболевания кишечника (IBD): путь p38 ниже FGFR2b управляет хроническими воспалительными фенотипами язвенного колита и Болезнь Крона [174, 175] с опухолями, ассоциированными с колитом, характеризующимися аберрациями увеличения функции FGFR2 [172, 176], такими как менее чем 2% спорадических CRC [177]. Более того, активирующие мутации FGFR2 возникают в недиспластической колоректальной слизистой оболочке пациентов с язвенным колитом вместе с дефектами гена-супрессора CDh2, кодирующего E-кадгерин [178]. Воспаление толстой кишки, опосредованное сверхэкспрессией проапоптотического FGFR2, может, таким образом, приводить к отбору дефектов CDh2 с потерей функции, что, в свою очередь, делает возможным мутагенную фиксацию гиперактивации FGFR2.

2.4.2. FGFR2b и E-Cadherin / CDh2 при диффузном раке желудка

Проапоптотические эффекты нормальной лиганд-индуцибельной активации FGFR2 зависят от кадгерин-зависимой адгезии эпителиальных клеток [179].Передача сигналов FGFR2b может индуцировать p38-зависимую экспрессию CDh2 и его продукта E-cadherin, что приводит к подавлению опухоли [180]. Переключение сплайсинга с FGFR2b на FGFR2c обращает эти эффекты через альтернативную активацию молекулы стромальной адгезии N-cadherin, при этом это подавляющее FGFR2b изменение сплайсинга вносит вклад в потерю экспрессии E-cadherin и EMT [160, 181].

Напротив, опухоли, управляемые амплифицированным FGFR2, в которых FGFR2b дикого типа является сверхэкспрессируемой изоформой [182], имеют тенденцию возникать в тканях, дефицитных по E-cadherin.Примером прототипа является диффузный рак желудка, определяемый потерей гена CDh2 [183, 184], который предполагает, что недостаток E-кадгерина позволяет FGFR2b управлять ростом и инвазией клеток без апоптоза [185]. Низкомолекулярные ингибиторы FGFR2 могут временно контролировать такие E-кадгерин-дефицитные виды рака [186] из-за неселективного перекрестного ингибирования FGFR2c; однако такие методы лечения также подходят для лечения лекарственной устойчивости, вызванной ЕМП [187]. При раке желудка, уже связанном с EMT, активация белка-репрессора TWIST ведет к дальнейшему подавлению E-cadherin [188], ускорению дедифференцировки эпителия, сверхэкспрессии FGFR2c и инвазии в ткани [189].

2.4.3. FGFR2b и PTEN при раке эндометрия

Приобретенные генетические изменения, нарушающие путь опухолевого супрессора PTEN, представляют собой еще один частый связанный с раком источник устойчивости к апоптозу. Такие дефекты часто возникают в опухолях, вызываемых гормонами с низкой иммуногенностью, таких как рак молочной железы и простаты [190], и допускают сверхэкспрессию гена PIK3CA, который, в свою очередь, активирует передачу антиапоптотических сигналов через путь фосфатидилинозитол-3’киназы (PI3K) -AKT-mTOR [190]. 191]. У женщин постпубертатного возраста проапоптотическая передача сигналов является центральной для гормонально-зависимой децидуации эндометрия во время менструации; в соответствии с этим, другой гормонально индуцированный подтип опухоли человека — эндометриоидный рак эндометрия — демонстрирует потерю PTEN и / или избыточную сигнализацию PI3K в 90% случаев, что часто связано с Apert-подобными мутациями FGFR2 [135, 192], которые активируют FGFR2c [193].Идея о том, что усиление передачи сигналов FGFR2 дает преимущество роста, которое зависит от PTEN-дефектных апоптотических дефектов, подтверждается экспериментами, показывающими, что совместное ингибирование FGFR2 [194] и PI3K [195] восстанавливает контроль роста. Сверхэкспрессия FGFR2c, способствующего ЕМТ [133], дает худший прогноз для PTEN-дефектной карциномы эндометрия [196], тогда как неэндометриоидный рак эндометрия с PTEN дикого типа теряет экспрессию E-cadherin на пути к EMT [197]. Эти несопоставимые опухолевые траектории показывают, как проапоптотическая функция FGFR2 может быть преобразована в онкогенность с помощью множества дефектов эпистатических супрессорных генов [135].

Применительно к опухолям головного мозга хромосомный локус 10q26.13 FGFR2 расположен рядом с геном-супрессором опухоли WDR11 [198] рядом с участком делеции PTEN в 10q23.31 и метилируемым (репрессируемым) промотором гена-супрессора MGMT в 10q26.3 [198] 199], который позволяет прогнозировать ответ на химиотерапию и естественное течение [200–202]. Делеция PTEN приводит к индуцированной mTORC1 активации лиганда FGFR2b FGF10, способствуя разрастанию опухоли [203]. Удаление PTEN может также запускать повышающую регуляцию лиганда FGFR2c FGF18 и понижающую регуляцию репрессора FGFR2 SPRY2 [204]. Действия FGFR2, таким образом, варьируются в зависимости от динамической функции целостности передачи сигналов пути PTEN, в некотором смысле параллельно вышеуказанной взаимосвязи с CDh2 / E-cadherin.

2.4.4. FGFR2b и ΔNp63

Семейство p53 стресс-зависимых белков контроля клеточного цикла включает p63 и p73. Подобно FGFR2, семейство генов TP63 играет ключевую роль в черепно-лицевом морфогенезе [205], дифференцировке кожи и апоптозе [206]. Целостность эпителиального барьера зависит от экспрессии p63 дикого типа [207], который, в свою очередь, регулирует эпителиально-мезенхимальные перекрестные помехи посредством индукции FGFR2b [208].Механистическая связь между этими путями подтверждается молекулярными коррелятами синдрома AEC (анкилоблефарон-эктодермальное расщепление, Hay-Wells), при котором мутации TP63 с потерей функции зародышевой линии связаны с патологически высокой экспрессией FGFR2b, сопровождающейся неспособностью эпителиальной дифференцировки [ 209].

Подобно FGFR2, несколько изоформ гена TP63 ( α , β и γ ) регулируются посредством дифференциального сплайсинга. Две изоформы p63 α транскрибируются с разных промоторов: проапоптотическая изоформа, активирующая транскрипцию (TA), которая включает N -концевой домен трансактивации, называемый TAp63 α , который является основной изоформой p63, экспрессируемой в нормальной толстой кишке и сверхэкспрессируемой в CRC [210] — в этом контексте он оказывает эффект подавления опухоли [211] — и доминантно-отрицательная p53-ингибирующая N -концевально-усеченная изоформа (ΔN) без домена трансактивации, называемая ΔNp63 α , которая является основной изоформой кератиноцитов [212].Активация мутаций или амплификации FGFR2 [213] или сверхэкспрессии лиганда FGFR2b [214] часто происходит в опухолях, лишенных белка TAp63 из-за замены ΔNp63 [206, 215], особенно плоскоклеточном раке [210, 216, 217]. Подобно FGFR2c [52], но не FGFR2b [54], ΔNp63 α подавляет JNK-зависимую дифференцировку и апоптоз ERK-зависимым образом [218], а его сверхэкспрессия дает плохой прогноз для рака уротелия [219], который высвобождает экзосомы, которые высвобождают экзосомы, которые запускают EMT в соседнем уротелии [220], создавая положительную обратную связь между FGFR2c и ΔNp63 α [52, 216]. В толстой кишке TAp63 α репрессирует экспрессию EGFR, приводя к обратной регуляции проапоптотического TP53, который обычно трансактивирует ген EGFR через элемент ответа промотора, отсутствующий в TP63 [221]. Индуцированное противораковыми препаратами подавление киназы EGFR может, таким образом, вызывать ответ CRC через компенсаторный сигнал JNK1 и IL-1, опосредованный FGFR2b, который происходит на фоне позитивной регуляции p53 и экспрессии TAp63 α .

2,5. FGFR2 в противоопухолевой терапии

Среди лиганд-индуцируемых FGFR только FGFR4 — генетические аберрации которого, по сравнению с FGFR 1–3, редко участвуют в качестве онкогенных факторов, — имеет достаточную дивергенцию в своей киназной структуре для селективного ингибирования малых молекул [ 222], e.g., с помощью таких препаратов, как BLU9931 [223]. Поскольку нокаут гомозиготного гена FGFR4 не вызывает фенотипической потери жизнеспособности или фертильности [224], этот ген может иметь регуляторные (опухолевые супрессоры), а не митогенные (онкогенные) свойства [225]. Таким образом, для онкологических целей препараты, ингибирующие FGFR 1–3, могут считаться «пан-ингибиторами» -FGFR, и многие ингибиторы, определенные таким образом, включая TAS-120 [226], AZD4547, CPL304110 [227], BGJ398 (инфигратиниб) [228] , и Debio 1347 [229] — уже прошли испытания [230].Термин «рецепторная неселективность» может поэтому лучше применяться к лекарствам, которые перекрестно ингибируют множественные рецепторные тирозинкиназы, такие как VEGFR2, PDGFR β , CSF1R, FLT3 и KIT, и которые включают частичные антагонисты FGFR широкого спектра действия, такие как довитиниб. , понатиниб и ленватиниб [38].

2.5.1. Клинически эффективные ингибиторы FGFR

Два препарата к настоящему времени были одобрены FDA для опухолей, экспрессирующих целевые генетические аберрации передачи сигналов FGF, и оба являются низкомолекулярными пан-ингибиторами FGFR.Первым из них является эрдафитиниб, который лицензирован для пациентов с запущенным раком мочевого пузыря, экспрессирующим аберрации FGFR3 или FGFR2 [231]. В исследовании фазы II сообщалось о частоте ответа 40% и выживаемости без прогрессирования 5,5 месяцев, с лучшим и худшим ответом в опухолях мочевого пузыря с FGFR3-мутантом и FGFR2 / 3, соответственно [31, 232]. Нежелательные явления были частыми, часто степенью 3 и выше, и требовали тщательного наблюдения [233]. Несмотря на эти многообещающие доказательства эффективности в исследованиях [234], иммунотерапия на сегодняшний день в значительной степени превзошла основанные на FGFR подходы для второй линии паллиативного лечения резистентного к платине уротелиального рака [235].

Для неоперабельных внутрипеченочных холангиокарцином, экспрессирующих слияния гена FGFR2 или аналогичные перестройки, FDA одобрило пемигатиниб, ингибитор FGFR1-3, ранее одобренный для лечения орфанных гематологических злокачественных новообразований с аберрациями PDGFR или JAK2 [236]. В опухолях, слитых или реаранжированных с FGFR2, 35-40% ответили на пемигатиниб; однако все опухоли с неслитыми мутациями FGFR2 или вариациями числа копий не ответили, как и все опухоли с амплификацией FRS2. Более того, даже среди тех слитых с FGFR2 опухолей, отвечающих на пемигатиниб, большинство приобретенных мутаций, придающих устойчивость [237, 238].Эти результаты подразумевают, что ответы на монотерапию с широким спектром ингибирования FGFR требуют мощного сигнального агонизма FGFR2 [239] — как предсказано слияниями, вызывающими димеризацию FGFR2 [240], но что это все еще может не привести к существенной реальной пользе.

2.5.2. Стратегии улучшения благосостояния пациентов

С учетом приведенных выше доказательств противоопухолевой активности FGFR2b, одной из ключевых стратегических проблем должно быть то, что эмпирическое использование низкомолекулярных антагонистов пан-FGFR-киназы, перекрестно ингибирующих множественные рецепторы [241], может напрямую отобрать резистентность. .Первичная резистентность может быть в некоторых случаях предопределена de novo регуляторными дефектами, влияющими на проапоптотические гены, такие как TP53 или CDKN2A; приобретенная устойчивость к лекарственным препаратам, нацеленным на FGFR, также может супервизироваться посредством селектируемых изменений, включая не только новые мутации FGFR с усилением функции [35], но также трансмодуляторные перекрестные помехи [23, 242], ошибки нацеливания из-за зависимых от сплайсинга изменений передачи сигналов [243] , 244], и / или многоступенчатые нарушения функции опухолевого супрессора с потерей функции, такие как нарушения, влияющие на CDh2 или PTEN. Поскольку нокдаун FGFR2b дикого типа способствует дедифференцировке клеток [54, 245], препараты, включающие эту изоформу в свой спектр ингибирования, могут усиливать устойчивость [181].

Более индивидуализированные подходы к ограничивающей дозу токсичности лекарственных средств, нацеленных на FGF (R), должны улучшить терапевтические соотношения. Отличительной токсичностью этого класса препаратов является гиперфосфатемия из-за повышенной реабсорбции фосфата в канальцах почек, от которой страдали 70% пациентов в исследованиях низкомолекулярных ингибиторов FGFR [46].Поскольку гипофосфатемия индуцируется FGF23, но не другими лигандами для FGFR1 [246] — основного регулирующего фосфат FGFR — одновременное лечение рекомбинантным FGF23 является одним из подходов, который теоретически может снизить эту токсичность.

Это иллюстрирует, что одна из стратегий улучшения терапевтического индекса лекарств, нацеленных на FGF (R), — это комбинированная терапия [247–249], т.е. сетевые схемы, которые отражают интерактивную сетчатую регуляцию передачи сигналов FGF [45, 250]. ]. Например, миссенс-мутации, вызывающие комбинированную активацию FGFR2 и VEGFR2, встречаются вместе в подмножестве CRC [177], что повышает возможность двойной терапии.Однако следует предупредить, что относительно небольшое количество комбинаций целевых препаратов с другими лекарствами до сих пор меняет правила игры.

2.5.3. Лучшая персонализация терапии, нацеленной на FGFR2

Идеальный набор данных для прогнозирования успеха лекарственного средства, нацеленного на FGFR2, должен включать не только специфические действующие аберрации, связанные с FGFR2 (например, слияние, миссенс-мутацию и амплификацию), но также и количественную оценку паттерна FGFR2b по сравнению с — экспрессия FGFR2c самой опухолью; дактилоскопия пути другой ненаправленной рецепторной тирозинкиназы (например,g., EGFR, VEGFR или других FGFR) передачу сигналов, регулируемую с повышением или понижением, в опухоли и строме, например, с использованием профилирования фосфоантител; и аберрации гена-супрессора опухоли, участвующие либо в переключении функции FGFR2 (например, CDh2, PTEN и TP63; см. выше), либо в прогнозе заболевания (например, TP53 или CDKN2A [237]).

Необходимы стратегии, выходящие за рамки низкомолекулярных ингибиторов пан-FGFR [18, 251], и новые подходы дают надежду [28, 252]. Важность отдельного нацеливания на FGFR2b и FGFR2c была признана исследователями более десяти лет [253].Примером специфичного для изоформ ингибирования передачи сигналов FGF является бемаритузумаб (FPA144), моноклональное антитело, которое нацелено на FGFR2b и предотвращает связывание лиганда; либо иммуногистохимия FGFR2b, либо амплификация FGFR2 с помощью ктДНК использовались для отбора пациентов и определения права на участие в исследовании [254, 255]. Также были синтезированы антитела, специфичные к внеклеточному домену FGFR2 — не для блокирования связывания лиганда, специфичного для изоформ, а скорее для присоединения цитотоксических фрагментов и, таким образом, нацеливания на опухоли, сверхэкспрессирующие FGFR2 [256].Хотя такой подход может оказаться эффективным в некоторых контекстах, например, при амплификации FGFR2 [257], он не решает проблему дифференциальной коэкспрессии изоформы FGFR2 в опухолях, лишенных такой амплификации.

Лиганд-специфические антитела — к FGF8 и FGF2, но еще не к более специфическим факторам роста FGFR2, таким как FGF7 или FGF10, — также были протестированы. Другая стратегия состоит в использовании внеклеточных доменов, специфичных для изоформ FGFR, в качестве малотоксичных ловушек или «ловушек лигандов» для факторов роста [258, 259], повторяя физиологическое ингибирование FGFR2c за счет связывания FGF2 (но неактивного к киназе) FGFR5 [8]. .Перспектива FGFR2c-специфических антител, избирательно блокирующих связывание внеклеточного лиганда, вероятно, найдет широкое терапевтическое применение [166]. Одна из проблем, связанных с такими высокоточными методами подавления сигналов, заключается в том, принесут ли они достаточную пользу при использовании в качестве монотерапии в клинических испытаниях на ранней стадии — такого результата нельзя было бы рационально ожидать, учитывая задействованную сетевую передачу сигналов — чтобы оправдать последующее включение в комбинированные протоколы, которые, по всей вероятности, могут изменить результаты лечения пациентов.

«Роль иллюстрации в восприятии произведения искусства

Тема: «Роль иллюстрации в восприятии произведения искусства. Повесть Николая Гоголя «Тарас Бульба» в изображении Е.А. Кибрика.

Предмет исследования: художественные иллюстрации Е.А. Кибрик к повести Н.В. Гоголя «Тарас Бульба».

Объект исследования: оригинальность иллюстрации к повести Гоголя художником Кибриком.

Цель исследования: понять роль иллюстрации в восприятии произведения искусства, проникнуть в мир Кибрика как иллюстратора.

Гипотеза: анализ произведений иллюстратора может помочь в восприятии героев произведений искусства, способствует развитию умения сравнивать прочитанное с тем, что он видит на картинке, пробуждает желание создать сам.

Мне очень нравятся уроки литературы, где используется живопись. Занятия получаются более запоминающимися и интересными. Например, при изучении «Войны и мира» Льва Толстого не обойтись без картин В. В. Верещагина.Знакомясь с поэзией С. А.Есенина, мы работаем с картинами В. Поленова и И. Левитана. Большое внимание при чтении повести Н.В. Гоголя «Тарас Бульба» привлекают иллюстрации разных авторов. Эта связь между литературой и живописью развивает способность замечать, видеть и ценить красоту. Мы учимся рассуждать, сравнивать, аргументировать свои мысли. Эти навыки нужны нам и в независимой повседневной жизни, когда мы что-то анализируем, выражаем свою точку зрения и приводим аргументы в подтверждение своего мнения.

Иллюстрация — это рисунок, относящийся к определенной части текста, поясняющий момент и одновременно украшающий книгу. Он используется для передачи эмоциональной атмосферы произведения искусства, для визуализации персонажей рассказа. В настоящее время растет интерес к сбору оригинальных иллюстраций, используемых в книгах и журналах. Многие музейные выставки и художественные галереи предоставляют место иллюстраторам прошлого. В результате растущего интереса к компьютерным играм иллюстрации стали популярным видом искусства, небольшие изображения могут быстро передать читателю основную идею текста и выступать в качестве визуальной метафоры.

Иллюстраторы помогают разобраться в работе, погрузиться в ее атмосферу. Художник, решивший проиллюстрировать роман, рассказ или стихотворение, не просто рисует картину. Он читает произведение, пытается понять, что писатель хочет нам донести, что это за образы, идею произведения искусства. Затем на бумаге иллюстратор излагает свои мысли о прочитанном: не словами, как это сделал бы критик, не в музыке, как композитор, а в рисунке. Поэтому иллюстрации, как разговор с умным человеком, помогут понять смысл прочитанного, взглянуть на произведение с новой точки зрения, увидеть некоторые детали, которые мы сами не заметили.Иллюстратор по сути является соавтором и представляет свою концепцию — свое видение текста. Он, обладая чувством меры и вкуса, умеет ненавязчиво, тактично и точно передать ту или иную идею в рисунке. Таким образом, дополнять текст и служить своеобразным декоративным оформлением того или иного произведения. Художники иллюстрируют в книгах значимые и знаменательные моменты. Из этих серий мы многое узнаем о персонажах, в них, кажется, сконцентрирована идея.

Работы Гоголя многие иллюстрировали. Это А. Бубнов, Д. Шмаринов, С. Герасимов. Наиболее известны работы Евгения Адольфовича Кибрика (1906–1978).

Известный живописец и график, иллюстратор, педагог. Народный артист СССР. 25 лет (1953-1978) он был профессором Московского государственного академического художественного института имени В.И. Суриков, заведующий мастерской станковой графики. Наибольшую известность он получил как иллюстратор «Бориса Годунова» А.С.Пушкин, «Кола Брунион» Р. Роллана, «Тарас Бульба» Н. В. Гоголя. По словам самого художника, безграничная любовь с ранних лет к чтению, книгам, иллюстрациям определила в будущем выбор жизненного и творческого пути.

Кибрик работал над иллюстрациями к повести Гоголя с 1943 по 1945 год. Это были годы Великой Отечественной войны. Произведения Кибрика не только сопровождали сюжет повести, но и передали переживания его современников: горести войны, ожидания, потери, подвиг и предательство. Первое издание вышло в 1948 году. И практически сразу эти работы были признаны классикой книжной иллюстрации ХХ века. Евгений Адольфович Кибрик, как никто другой, умел передать эпичность произведения.

С самого начала художник очень внимательно подходил к своей работе. Он всегда работал с натуры и для этого брал из музеев весь реквизит, вплоть до люльки. В его мастерской был блок, на котором сидела натурщица в костюме Тараса Бульбы.Кибрик, наверное, сильно переживал из-за образа главного героя. Он носил украинский свиток кафтана и сидел перед зеркалом, пытаясь найти подходящую позу для изображения. Кстати, сам художник был человеком героического телосложения. Также существует легенда, что бывший цирковой борец Андрей Игнатьевич Рудковский участвовал в создании образа Тараса Бульбы, долгое время позировавшего Евгению Кибрику.

Решили провести опрос среди учеников 7-11 классов (35 человек), учителей и сотрудников нашей школы (25 человек).Был задан 1 вопрос «Для чего нужны иллюстрации к работам?» И 3 возможных ответа:

A. — помогают понять смысл прочитанного

B. — помогают детально разглядеть словесный образ героя

V. — помогают представить себе место событий

И Также была сделана подборка иллюстраций разных художников к рассказу

Н.В. Гоголя «Тарас Бульба» (Шмаринова, Герасимов, Дерегус).

Респондентам предлагалось выбрать те иллюстрации, которые, по их мнению, наиболее точно передают сущность гоголевских героев.Ответы на 1 вопрос распределились следующим образом:

А-15 (25%),

человек В-32 (53,3%),

человек В-13 (21,6%).

Кибрик как иллюстратор-художник получил большинство голосов (48 из 60), вероятно, по той причине, что большинство респондентов помнят эти работы (кроме нынешних семиклассников) по школьной программе. И они остались в памяти бывших школьников, так как многие годы только герои Кибрика сопровождали текст Тараса Бульбы

в учебниках-читателях.Действительно, герои Кибрика — полнокровные, эпические единые персонажи. Художник придает им открытый, театральный жест, активную мимику («Тарас», «Остап», «Остап перед казнью», «Смерть Тараса». Если другие иллюстраторы создают картину в мельчайших деталях, с обилием деталей. одежды, оружия, быта (например, как Герасимов), то Кибрика привлекают сами персонажи. Чаще всего этот художник раскрывает образ на портрете. Самое главное в художественной манере Кибрика — раскрыть психологическая глубина характеров персонажей.Многие иллюстрации просто поражают меня силой своего влияния. Например, вспомните момент казни Тараса Бульбы. Герой изображен на костре в последние минуты жизни. Глядя на иллюстрацию, мы как бы слышим слова Тараса: «Но есть ли на земле такие мучения и такая сила, которая одолела бы русскую силу?» И самое главное: иллюстрация настолько неотделима от текста, характеры персонажей переданы настолько точно, что я не могу представить их по-другому.Или Остап перед расстрелом. В центре — старший сын Бульбы. Остап похож на эпического героя. Несмотря на надвигающуюся смерть, он показан храбрым, непоколебимым воином. «Они шли не испуганно, не мрачно, но с некоторой тихой гордостью; их платья из дорогой ткани были изношены и болтались на них потрепанными лохмотьями; они не смотрели на людей и не кланялись им. Остап был на виду у всех. Он был первым, кто выпил эту тяжелую чашу. Он посмотрел на свой народ, поднял руку и громко сказал: «Пусть, Боже, чтобы все еретики, злые, не слышали, как мучается христианин! Чтобы никто из нас не произнес ни единого слова! После этого он подошел к эшафоту. .«Кибрику удалось передать зрителю образы другой эпохи как глубоко реалистичные образы, со своим внутренним миром, образы, ставшие родными и близкими многим людям. Сформировался особый кибрикообразный образный мир героев. очень точно «прочитать» иллюстрированное произведение и выявить эмоциональный подтекст, выявить тип изображенного человека. Работы Кибрика внесли особую новизну в иллюстративное искусство. В этом графическом и живописном стиле философский и нравственный контекст работа слилась.

Изучив конкретное произведение искусства, учитель часто предлагает что-то нарисовать на основе того, что было изучено. Нам, конечно, сложно писать портреты. Но повседневное рисование карандашом совсем несложно, и в классе обязательно найдется человек, который умеет рисовать очень хорошо. Тогда выполненная им работа также становится объектом наблюдения и рассуждений. Рисунки помещаются в общешкольную газету и остаются в папках «Лучшие иллюстрации школьников к произведениям искусства».«Например, у ученицы 8 класса Ребровой Ангелины таких работ немало. Вот две из них по повести Николая Гоголя« Тарас Бульба »:« Казак »(работа с углем),« Хуторок »(карандаш).

Учитывая сложный творческий характер работы иллюстратора В.А. Фаворский писал: «… художник также становится соавтором, который, не искажая исходной концепции, обязан сделать работу более красиво, гармонично, доступно еще большему количеству людей.

Другой известный иллюстратор Д.М. Шмаринов заявил: «Чтобы воссоздать высокие образы классической литературы, иллюстратор должен обладать высокой культурой, развитым чувством фантазии, духовным богатством и большим запасом жизненных впечатлений».

Эти утверждения в полной мере относятся к творчеству Евгения Адольфовича Кибрика. Всем своим трудом он подтвердил право понимать смысл иллюстраций и задачи художника таким образом. Ему, действительно, удалось сделать шедевры далекого прошлого еще больше. красивый и близкий нам.

И еще одно приходит на ум. Когда я делал эту работу, все СМИ взволнованно говорили о Крыме, об Украине, об отделении украинцев от русских и наоборот. Невольно ловлю себя на мысли: «А как же наследие-наследие« великих »?» В конце концов, его нельзя разделить. Кибрик — еврей по происхождению, родился в Украине, проживал в Москве. Кому принадлежат его работы? Как мы поделимся? И нас всегда учили, что Пушкин, Толстой и Гоголь — олицетворение нашей общей культуры..

В семидесятые годы художник Виктор Михайлович Васнецов (1848-1926) создал шесть иллюстраций к Тарасу Бульбе. «В 1874 году, — писал В. СТАСОВ, — небольшая записная книжка« Тарас Бульба. Народное издание »с рисунками Васнецова вышло в Санкт-Петербурге. Гравировка и гравировка гравюры — очень невысокой стоимости, но, несмотря на все это, иллюстрации в этом буклете, на мой взгляд, лучшие иллюстрации к Гогольсо, многое здесь выражено настоящей малороссийской национальностью, живописностью, типичностью и талантом.»(В. Стасов. Виктор Михайлович Васнецов и его произведения. -« Искусство и художественная промышленность », 1898, № 1-2, с. 85.)

Исторический героизм повести« Тарас » Бульба »привлек внимание Васнецова на самом раннем этапе его творчества, когда художник еще учился в Академии. Рисунки для« Тараса Бульбы »и гравюры с них были выполнены в 1871–1874 годах, то есть одновременно с самыми первыми опытами художника. Васнецова в создании исторических композиций, например, со знаменитой акварелью «Витязь» (Третьяковская галерея), выполненной в 1871 году и являющейся прообразом «Трех богатырей». Обе эти творческие идеи — «Витязь» и «Тарас Бульба» — близки друг другу: они связаны эпическим, эпическим началом, подчеркнутым художником.

Иллюстрации Васнецова к «Тарасу Бульбе» известны только в искаженном граверами виде. Сохранились три подготовительных карандашных эскиза (один из них — «Площадь на Сечи», датированный 1871 г.), они экспонировались на выставке произведений Васнецова в 1948 г. («Каталог выставки произведений В. М. Васнецова (из частных собраний). ), посвященная 100-летию со дня рождения художника.- М .: Советский художник, 1948. — С. 24).

Иллюстрации к «Тарасу Бульбе» в «Народной редакции» 1874 г. открыли новую традицию иллюстрирования повести. Во всех шести произведениях Васнецов стремился изобразить центральные, героические образы, чтобы показать свободную Запорожскую Сечь. В отличие от других иллюстраторов, он не обращал внимания на любовные эпизоды. Тема одной из иллюстраций художника — «Тарас, путешествующий с сыновьями по степи на Запорожскую Сечь». станет практически обязательным для всех последующих иллюстраторов гоголевского повести.

«Тарас Бульба» — Сич. «Ушел, ушел бесславно, как подлый пес …». Степь. Ни крика, ни стона не слышно … ». Тарас Бульба. Андрей. Н.В. Гоголь« Тарас Бульба ». Светлица — жилище.« Святее товарищества нет уз! »В.Г. Белинский — критик XIX века. Поэма о любви к Родине. «Вот где воля и казачество распространилось по всей Украине!»

«Гоголь-писатель» — Но главное в другом — в «двуликом» носу.Пью — не напьюсь, смотрю — не наеду. E.A. Дмитриев-Мамонов. 1839 г. В семье, кроме Николая, было еще пятеро детей. Рим. Для других нос — это вообще не нос, а «гражданский генерал». Предложение Чичикова с точки зрения помещичьей феодальной психологии вовсе не фантастично.

«Мертвые души Гоголя» — Рассказ о жизненной судьбе «сюжетообразующего» героя поэмы — Чичикова. Предел человеческого падения — Плюшкин. И какая неведомая сила заключена в этих неведомых свету лошадях? 2-6 глав.Счастье «порядочного человека» Чичикова основано на деньгах. Собакевич за трапезой. Образ Ноздрева. Первый том поэмы «Мертвые души» вышел в свет в 1842 году.

«Урок Тараса Бульбы» — Тарас — типичный запорожец. Повесть «Тарас Бульба». Патриотизм Родина Отечество. Константин Симонов «Тарас Бульба». Групповое задание. Казаки резво плавали на узких двуручных байдарках и рассказывали об атамане. Черки-Гришинская общеобразовательная школа им. Гайфуллиной Ф.Р. Тарас над телом убитого сына П. П. Соколова 1867. Словарная работа.

«Русский писатель Гоголь» — По семейным традициям брак родителей писателя был благословлен Богородицей. Василий Афанасьевич, отец Н.В. Гоголя. Философские взгляды Н.В. Гоголя. Литературное произведение: В припадке отчаяния незадолго до смерти Гоголь сжег рукопись 2-го тома стихотворения. После революции останки Гоголя были перенесены на Новодевичье кладбище.

«Гоголь Тарас Бульба» — «Богатырь Бульба с могучими сыновьями» (В.Г. Белинский). Казак без коня — … .. Остап. Одежда. Сабля Стрела Нож Седло Всадник на конях казаков. Еда. Ведущий. Курен Крамари Чуприна Сейм Аргамак. Он едет на чужой спине, несет свой груз. Узнай героя по описанию. Как называется торжественная церемония (например, церемония входа казака в Сечь)?

Овчаренко Сергей

Нет узы святее товарищества! Отец любит своего ребенка, мать любит своего ребенка
, ребенок любит своих отца и мать.Но это не то, братья: животное любит своего
ребенка. Но родством по душе может родиться только один, а не по крови.
человек.

Нет, так любить нельзя!
Я знаю, теперь он подло заведен на нашей земле; они только думают, что когда
у них были стога сена, скоты и их табун лошадей, так что их запечатанный мед остался нетронутым в подвалах ..

Они перенимают черт его знает, какие обычаи Бусурмана; они ненавидят свой язык; он не хочет разговаривать со своими; продает свой..
Но последний мерзкий, кем бы он ни был, хоть он весь в копоти и в богослужении,
А в этом, братья, есть доля русского чувства.

Его сыновья только что слезли с лошадей. Это были два здоровенных товарища, но
угрюмо походил на недавно окончивших семинары. Их сильные, здоровые лица были покрыты первым пучком волос, которых еще не коснулась бритва.
Они были очень смущены таким приемом отца и стояли неподвижно, опустив глаза в землю.

А теперь благослови своих детей, мама! — сказал Бульба. — Молись от Бога,
, чтобы они храбро сражались, всегда защищали честь рыцарей, чтобы они всегда стояли за веру Христову, иначе — пусть им будет лучше, чтобы их дух не был в мире ! Придите, дети, к матери: молитва матери спасает и на воде, и на земле

А как же мой отец, товарищи и Родина! — сказал Андрей, быстро покачав
головой и расправив всю прямую, как надречный солевой раствор, свой стан.«Так если так, то вот что: у меня никого нет! Кто сказал, что моя родина — Украина?» Кто подарил мне его на родине?
Отечество — это то, что ищет наша душа, что ей дороже всего остального. Моя Родина — это ты!

Андрей разошелся верхом и чуть не догнал Голокопыта,
вдруг сильная рука схватила его лошадь за поводья. Андрей огляделся: перед ним
Тарас! Он потряс всем телом и внезапно побледнел ….

Так школьник, нечаянно запугав своего товарища и получивший от
удар линейкой по лбу, вспыхивает огнем, лихорадочно выскакивает из магазина
и гонится за своим перепуганным товарищем, готовый разорвать его на
частей; и внезапно врезается в учителя, входящего в класс:
мгновенно утихает бешеный порыв, и бессильная ярость спадает. Как и он, исчез в мгновение ока,
как будто и не было, гнев Андрея. И он видел только одно перед собой
ужасного отца.

Напрасно пытались занять и развлечь Тараса; Напрасно седые бородатые бандуристы, проходя мимо двух-трех, прославляли его казачьи подвиги. Сурово и
он равнодушно смотрел на все, и на его неподвижном лице появилось неугасимое
горе, и, тихо опустив голову, он сказал: «Сын мой! Остап мой!»

Они уже подошли к месту казни.