Дом 2 татьяна владимировна: Татьяна Владимировна Григорьевская Дом 2

Абстрактные

Цель: Аминоадамантановое производное L-гистидил-1-адамантайлэтиламина гидрохлорида (HCl * H-His-Rim) показало высокий уровень ингибирования в отношении штаммов вируса гриппа A in vitro .Целью данной работы является поиск и установление доказательств прямого действия препарата на протонный канал M2 вируса гриппа А.

Методы: Соединение HCl * H-His-Rim было получено классическими методами пептидного синтеза. Мутанты вируса гриппа A штамма A / PuertoRico / 8/34 (h2N1) были получены методами обратной генетики. Мутантные образцы вируса культивировали на куриных эмбрионах с титром вируса в тесте гемагглютинации. ELISA проводили на клетках монослоя почки собаки Madin-Darby (MDCK) при размножении вируса 10 ^-4 -10 ^-6 .Стабильность связывания HCl * H-His-Rim сравнивали со стабильностью связывания каналов M2 (S31N) и M2 (S31N_A30T) с помощью молекулярно-динамического (MD) моделирования. Расчет проводился с учетом взаимодействия с модельным липидным бислоем (1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин) в присутствии молекул воды в соответствии с трехцентровой моделью.

Результаты: Было обнаружено, что HCl * H-His-Rim является лекарством прямого действия против гриппа А. Была показана наиболее вероятная конформация связывания лекарственного средства с целевым белком.Было обнаружено, что мутация A30T снижает энергию связывания лекарственного средства, и полученные результаты in vitro подтвердили данные, рассчитанные in silico .

Заключение: Механизм действия HCl * H-His-Rim напрямую связан с подавлением функции протонного канала M2 вируса гриппа А.

Ключевые слова: Противовирусные препараты, лекарственная устойчивость, вирус гриппа, протонный канал M2, молекулярный докинг, обратная генетика.

Татьяна Зайцева Статистика | FBref.com

Стандартная статистика: Национальная сборная

Стандартная статистика: Таблица национальной сборной

<br>Summer leagues generally run from February to November of the same year.»> Сезон	Возраст	Отряд	Комп.	MP	Запускает	Мин.	90s	Gls	Ast	G-PK	PK	PKatt	CrdY	CrdR	Gls	G1 G1	G + A-PK	Соответствует
1999	20	ru Россия	106″> 1.Женский туалет	QF	0	0															Спички
2003	24	ru Россия	1. Туалет женский	QF	4	4	360	4. 0	0	0	0	0	0	0	0	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
		1 Клуб		1 Лига		4	4	360	4,0	0	0	0	0	0	0	0	00	0,00	0,00	0,00	0,00

Время игры: Национальная сборная

Время игры: Таблица национальной сборной

<br>Summer leagues generally run from February to November of the same year.»> Сезон	Возраст	Squad	Comp	MP	Мин.	Mn / MP	Мин. %	90 с	Пуск	Mn / Start	Compl	Переходники	Mn / Sub	PP	» data-stat=»plus_minus» scope=»col» data-tip=»<strong>Plus/Minus</strong><br>Goals scored minus goals allowed by the team while the player was on the pitch.» data-over-header=»Team Success»> +/-	+/- 90	Minimum 30 minutes played per squad game to qualify as a leader» data-stat=»plus_minus_wowy» scope=»col» data-tip=»<strong>Plus/Minus Net per 90 Minutes</strong><br>Net goals per 90 minutes by the team while the player was on the pitch minus net goals allowed per 90 minutes by the team while the player was off the pitch.<br>Minimum 30 minutes played per squad game to qualify as a leader» data-over-header=»Team Success»> Вкл / Выкл	Соответствует
1999	20	ru Россия	1.Женский туалет	QF	0					0		0	0		4							Матчи
2003	24	ru Россия	106″> 1. Женский туалет	QF	4	360 100175		900	4,0	4		4	0		0	1,50	6	9	-3	-0,75		Сезоны
		Клуб		1 Лига		4	360	90	50,0	4,0	4		4	0		4	1,50		-0. 75

Разная статистика: Национальная сборная

Разная статистика: Таблица национальной сборной

Сезон	«> Возраст	Отряд	Lg125	Комп.	CrdY	CrdR	2CrdY	Fls	Fld	Выкл.	Crs	Int	TklW	PKwon	TklW	PKwon	PK164 9012 907 907 907 906
2003	24	ru Россия	106″> 1.Женский WC	QF	4.0	0	0	0									0	Матчи
0	0	0									0

О FBref.

FBref.com был запущен (13 июня 2018 г.) с покрытием национальных лиг для Англии, Франции, Германии, Италии, Испании и США. С тех пор мы неуклонно расширяем наш охват, включив в него национальные лиги из более чем 40 стран, а также национальные кубки, суперкубки и молодежные лиги из ведущих европейских стран. Мы также добавили покрытие для крупных международных кубков, таких как Лига чемпионов УЕФА и Кубок Либертадорес.

FBref включает в себя то, что мы считаем одним из наиболее полных источников данных о женском футболе в Интернете.Это включает в себя всю историю чемпионата мира по футболу среди женщин, а также последние сезоны национальных лиг из девяти стран.

В сотрудничестве со StatsBomb мы включаем расширенные аналитические данные, такие как xG и xA, для избранных соревнований. Дополнительную информацию о модели ожидаемых голов и о том, какие соревнования охватываются, см. В нашем объяснении xG.

Множественный хромоанасинтез в редком случае спорадической почечной лейомиосаркомы: клинический случай

Abstract

Мы представляем генетический профиль гигантской лейомиосаркомы почек, характеризующийся секвенированием 409 генов, связанных с раком, и анализом хромосомных микрочипов.Почечная лейомиосаркома — крайне редкое новообразование с агрессивным поведением и плохим прогнозом выживаемости. Наиболее частыми соматическими событиями при лейомиосаркомах являются мутации генов TP53, RB1, ATRX и PTEN, хромосомная нестабильность (CIN) и хромоанагенез. У 67-летней женщины была полностью замещена опухоль правой почки. Иммуногистохимическая реакция на хирургический материал была положительной на десмин и актин гладких мышц. Молекулярно-генетический анализ показал, что опухоль несла моносомию хромосом 3 и 11, усиление плеча Xp (ATRX) и трех областей хромоанасинтеза (6q21-q27, 7p22.3-p12.1 и 12q13. 11-q21.2), с увеличением числа копий онкогенов MDM2 и CDK4, тогда как отсутствие вариаций числа копий (CNV) или опухолеспецифических однонуклеотидных вариантов (SNV) в генах TP53, RB1 и PTEN были представлены. Мы предполагаем, что хромоанасинтез в 12q13.11-q21.2 может быть триггером наблюдаемой CIN в этой опухоли.

Ключевые слова: лейомиосаркома, почка, хромоанагенез, хромоанасинтез, MDM2, микроматрица, NGS, хромосомная нестабильность

Введение

Лейомиосаркомы (ЛМС) почек — очень редкие опухоли почек, которые составляют 0.12% всех злокачественных новообразований почек (1). Чаще всего лейомиосаркомы почек обнаруживаются у женщин со средним возрастом 50–60 лет и имеют плохой прогноз выживаемости (1, 2). Несмотря на высокую представленность среди почечных сарком (50–60%), информация о LMS в почке ограничена. Чаще всего почечные LMS возникают из гладкой мускулатуры почечных вен, но также могут возникать из почечной капсулы, почечной лоханки, кровеносных сосудов и чашечек (3).

Текущие исследования, сфокусированные на генетическом профилировании агрегированных опухолей LMS из разных локализаций (нижняя конечность, туловище, матка или забрюшинное пространство), где в последнем случае конкретные места опухоли не указаны (4-7).Лейомиосаркомы любой локализации преимущественно имеют мутации в TP53 , RB1 , ATRX и PTEN или изменения числа копий с участием этих генов, а также несут множественные хромосомные перестройки, включая хромоанагенез (8).

Насколько нам известно, было опубликовано единичное исследование, в котором авторы стремились изучить цитогенетический профиль почечной LMS и показали гипотетраплоидный кариотип в опухолевом материале (9). Тем не менее, нет опубликованных исследований с более обширным генетическим подходом к лейомиосаркоме почек.Здесь мы представляем редкий случай лейомиосаркомы правой почки с результатами рентгенологического, микроскопического и иммуногистохимического исследований, молекулярно-генетического профилирования 409 генов, связанных с опухолью, и анализа хромосомного микрочипа.

Описание клинического случая

Женщина 67 лет с увеличенным животом, тупой болью в поясничной области справа, сердцебиением и умеренной слабостью поступила в клинику урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в июле 2014 года.Пациент не сообщил о соответствующем семейном анамнезе. Пациент подписал информированное соглашение о прохождении диагностических процедур и лечения, а также об участии в исследовании, а также о представлении клинических и молекулярных данных в научной и медицинской литературе. Этот случай был одобрен местным этическим комитетом Исследовательского центра медицинской генетики, Москва, Россия.

При ультразвуковом исследовании выявлено образование в правой почке размером 176 × 164 мм.Многосрезовая спиральная компьютерная томография показала, что правая почка смещена вверх, повернута кпереди за счет сферической массы мягких тканей в среднем и нижнем сегментах почки размером 206 × 186 × 188 мм и четких контуров, в структуре которых артериальные сосуды были определены (). Поражение распространилось на пазуху правой почки, врастало в мочеточник в области лоханочно-мочеточникового соединения и более дистально и в окружении лоханки. Поражение также плотно прилегало к большой поясничной мышце и нижней полой вене.Чашечно-лоханочная система правой почки была расширена: чашечка и лоханка имели размеры 30 мм и 45 × 28 мм соответственно. В массе неравномерно скопилось контрастное вещество. Экскреция контрастного вещества правой почкой отсутствовала.

Результаты МСКТ, макро и микроскопии. (A) МСКТ брюшной полости с контрастом. Новообразование в проекции среднего и нижнего сегментов правой почки размером 147 × 190 × 188 мм, в котором неравномерно накопилось контрастное вещество (от 35 ед. Н.до 50–90 ед. Н.). Признаков инвазии сосудистой ножки не отмечено. (B) Осмотр заднего стола. Правая почка с опухолью размером 300 × 253 × 150 мм (4308 г). (C) На разрезе правая почка полностью замещена желто-коричневыми опухолевыми массами. (D) Слайд, окрашенный гематоксилином и эозином (H&E). Опухоль представлена ​​переплетенными пучками растянутых клеток с увеличенными гиперхромными ядрами, очагами некроза и кровоизлияния. Также наблюдаются митозы (исходное увеличение × 100). (E) Иммуногистохимическая реакция с антителами к SMA (исходное увеличение × 200). (F) Иммуногистохимическая реакция с антителами к десмину (исходное увеличение × 200).

Лечение

На основании полученных диагностических данных проведена мультидисциплинарная комиссия с участием онколога-хирурга, онколога, патоморфолога, специалиста лучевой диагностики и уролога. Выполнена нефрэктомия правой почки и регионарная лимфаденэктомия.В ходе операции было отмечено, что в опухолевый процесс вовлекается нижняя полая вена от надпочечника до бифуркации аорты. Инвазии в печень не наблюдалось. Резецированная опухоль имела размер 300 × 253 × 150 мм и вес 4 кг (). На разрезе видно, что правая почка полностью замещена опухолевой массой ().

Результат

Несмотря на успешную операцию, наблюдение не было возможным по причине смерти пациента в послеоперационном периоде. Причина смерти не связана с нефрэктомией.

Микроскопия и иммуногистохимия

При микроскопическом исследовании опухоли были обнаружены плексиформные пучки веретеновидных клеток с большими гиперхроматическими ядрами, среди которых были обнаружены многоядерные клетки. Наблюдались высокая митотическая активность (17 митозов на 10 полей при увеличении × 400) и очаги некроза (). Иммуногистохимия показала положительную реакцию на актин гладких мышц () и десмин () и отрицательную реакцию на CD99, CD43, CD117, S-100, MCK / PCK и DOG-1.С учетом гистологических и иммуногистохимических данных изменения соответствуют лейомиосаркоме почки 3 степени (общий балл 6 баллов: дифференцировка опухоли — 3; митотическая активность — 2; некроз — 1) по градации FNCLCC опухолей мягких тканей (10).

Материалы и методы

Экстракция ДНК

ДНК экстрагировали из фиксированной формалином, залитой парафином опухолевой ткани с использованием набора GeneRead DNA FFPE (Qiagen, Германия) и из цельной периферической крови с использованием стандартного протокола фенол-хлороформной экстракции.

Секвенирование ДНК

Секвенирование ДНК проводили с использованием технологии целевой амплификации Ion AmpliSeq и AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel (Thermo Fisher Scientific, США). Панель специфичных для рака праймеров обеспечивает покрытие экзонов 409 онкогенов и генов-супрессоров опухолей.

Биоинформатический анализ

Биоинформатический рабочий процесс для секвенирования анализа данных был основан на программном обеспечении Torrent Suite (версия 5.10.1). CNV оценивались с помощью пакета ONCOCNV (11) (версия 6.9).

Анализ хромосомного микрочипа

Для обнаружения хромосомных аберраций мы использовали SNP-массив CytoScan HD (Thermo Fisher Scientific, США) на системе GeneChip Scanner 3000 7G (Applied Biosystems, США) в соответствии с рекомендациями производителя. Данные анализировали с помощью программного обеспечения Chromosome Analysis Suite (Affymetrix). Все изменения количества копий проверялись вручную. Чтобы обнаружить и различить хромоанасинтез, мы использовали критерии, которые были описаны ранее (12–14): более пяти контрольных точек с кластерным распределением сегментов с нормальным числом копий, перемежающимися с приростом числа копий.

Результаты

Секвенирование следующего поколения

Секвенирование следующего поколения было выполнено на гДНК цельной крови и образце опухолевой ткани FFPE. Медиана охвата считыванием образцов опухоли и крови составила 393 × и 371 × соответственно. Мутаций, связанных с каким-либо генетическим синдромом, не обнаружено. Мы не обнаружили патогенных SNV в наиболее часто мутировавших генах LMS TP53 , RB1 , ATRX и PTEN , а также в менее часто мутировавших, ATM и EGFR2 (15). .Несколько SNV, ранее сообщавшихся как общие для LMS (7) в KLF6 ({«type»: «entrez-nucleotide», «attrs»: {«text»: «NC_000010.10», «term_id»: «224589801» , «term_text»: «NC_000010.10»}} NC_000010.10: g3824388_3824389insG), WAS ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NC_000023.10″, » term_id «:» 224589822 «,» term_text «:» NC_000023.10 «}} NC_000023.10: g.48547111_48547112insC), AKT1 ({» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text » : «NC_000014. 8», «term_id»: «224589805», «term_text»: «NC_000014.8 «}} NC_000014.8: g.105238770_105238771insC) и GPR124 ({» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text «:» NC_000008.10 «,» term_id «:» 224589820 «,» term_text «:» NC_000008.10 «}} NC_000008.10: g.37692704G> A) гены также присутствовали в нашей выборке, но мы наблюдали низкую частоту альтернативных аллелей и систематическую ошибку последовательности для этих вариантов. также выявили эти SNV в других образцах, которые были проанализированы в нашей лаборатории, также с низкой частотой альтернативного аллеля и с ошибкой цепи.Поскольку мы использовали ту же технологию целевой амплификации и секвенирования и ту же панель праймеров, специфичных для рака (AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel, Thermo Fisher Scientific, США), что и в работе Rao et al. (7), мы предполагаем, что эти SNV являются просто артефактами секвенирования.

Анализ хромосомного микрочипа

Используя хромосомный микроматричный анализ (CMA), мы выявили многочисленные хромосомные аберрации в образце опухоли. Опухоль несет в себе огромное количество приростов и потерь фракций хромосом, а также моносомию хромосом 3 и 11 (и дополнительные рисунки 1), что в совокупности относится к хромосомной нестабильности (CIN).Прирост наблюдался в 1p22.2-p21.3, 2p25.3-p24.3, 3q28-q29, 4p16.3-p13, 4q34.2-q34.3, 9p24.3-p23, 10p15.3-p15. 2, 11p15.4, 17q12-q25.3, 19p13.3, 22q12.1-q13.1 и Xq. Гетерозиготные потери наблюдались в 1q43-q44, 7q35, 10p15.3, 10p15.1-p12.1, 15q, 16q, 17q25.3, 18q23, 19q, 22q12.1, 22q13.2-q13.33 и Xp ( и дополнительный рисунок 1). Эти результаты в целом были подтверждены ONCOCNV-анализом данных NGS (дополнительный рисунок 3). Было идентифицировано пятнадцать коротких участков гомозиготных потерь, варьирующих от 8 нуклеотидов до 136 килобаз (дополнительная таблица 1).Две области с гомозиготными потерями затронули гены PTCHD3 [arr (GRCh47) p12.1 (27625952_27688513) x0]) и IL3RA [arr (GRCh47) Xp22.33 (1459624_1460944) x0] в 3′UTR и 5′UTR, соответственно. Мы не наблюдали вариаций числа копий в регионах, которые несут гены PTEN , TP53 или RB1 , но наблюдалось усиление плеча Xq, где расположен ген ATRX (Xq21. 1) (дополнительный рисунок 4).

Изменения количества копий во всем геноме и в регионах с хромоанасинтезом представлены взвешенным отношением Log2, разностью аллелей, частотой B-аллелей (BAF) и плавным сигналом. (A) Обзор всего генома. (B) Хромоанасинтез в области 6q21-q27, которая содержит 13 онкогенов, включая MYB . (C) Хромоанасинтез в области 7p22.3-p12.1, которая содержит 10 онкогенов, включая MACC1 . (D) Хромоанасинтез в области 12q13.11-q21.2, которая содержит девять онкогенов, включая MDM2 и CDK4 в полосах q13.3 и q15, соответственно.

Кроме того, мы обнаружили три области (6q21-q27, 7p22.3-p12.1 и 12q13.11-q21.2) по крайней мере с 13 переключателями, чередующими различные усиления копирования с нормальным состоянием копирования, которое относится к хромоанасинтезу (). Эти области содержат 31 онкоген () согласно базе данных ONGene (16), среди которых MYB и FYN в области 6q (), MACC в области 7p (), MDM2 и циклинзависимая киназа 4 ( CDK4 ) (и дополнительные рисунки 5A, B) в области 12q. Анализ местоположения точек останова в хромоанасинтезе показал, что всего 60 генов, в том числе 2 онкогена ( GLI3 , HMGA2 ), 6 генов-супрессоров опухолей (17) и SP1 ген фактора транскрипции были усечены хромоанасинтезом. ().

ТАБЛИЦА 1

Гены, расположенные в областях с хромоанасинтезом, разделены на группы онкогенов и генов-супрессоров опухолей согласно базам данных Ongene ¹⁶ и TSGene 2.0 ¹⁷ , а также усеченные гены, которые наблюдались в точках разрыва хромоанасинтеза.

	Хромоанасинтез в регионе
	6q21-q27	7p22.3-p12.1	12q13. 11-q21.2
CARD11, GNA12, HOXA1, HOXA9, HOXA-AS2, INTSAC1, MACC1, 9005	MDM2, CDK4, DCD, HMGA2, AGAP2, LETMD1, YEATS4, ERBB3
	Усеченные гены в наблюдаемых регионах с хромоанасинтезом			GLI3	HMGA2
Гены супрессоров опухоли	FOXO3, IGF2R, PACRG, PLAGL1	SFRP4, POU6F 932 0168
Другие гены	EPM2A, RMND1, UNC93A, TCP10L2, CCDC170, DACT2, EPB41L2, FAM120B, PHACTR2, PSMB1	NPSR1, EPDR1, TNS3, GPR1, NPSR1 ASR1, EPDR1, TNS3, HOXA1 BBR1, EPDR1, TNS3, HOXA1 BBR1 , DPY19L1P1, AVL9, FAM221A, LINC01162, HOXA13, CAMK2B, SEPT7P2, STK31, YAE1D1	KRT4, RPSAP52, PCED1B, ZDHHC17, WIBG, SP1, SM8UGC17, WIBG, SP1, SM8UGC17, WIBG, SP1, SM8UGS OR6C7P, NAV3, MDM1, KRT86, KRT83, KRT7, KRT121P, GLIPR1L1, FAM19A2, CAPS2

Обсуждение

Здесь мы сообщаем о редком случае лейомиосаркомы 3-х и 11-й хромосарком почки с множественной хромосомой. Согласно недавним исследованиям, LMS любой локализации известны как опухоли, отличительными чертами которых являются различные типы мутаций в TP53 (17p13), RB1 (13q14), PTEN (10q23) или ATRX (Xq21). .1) гены (4–6, 15, 18, 19). SNV являются наиболее распространенными типами мутаций, встречающихся в 71% в LMS (4), но в представленном здесь случае секвенирование ДНК 409 генов, связанных с опухолью, не выявило каких-либо патогенных SNV в TP53 , RB1 , PTEN , а также ATRX или любой другой из проанализированных генов.Несколько общих SNV, наблюдаемых Rao et al. (7) также были обнаружены в нашем случае, однако наша собственная база данных классифицирует их как артефакты секвенирования, присущие используемому методу секвенирования.

Используя CMA, мы обнаружили, что опухоль имеет огромное количество аберраций числа копий (> 20), включая моносомию 3 и 11 хромосом, которые являются признаками CIN (20–22) (и дополнительные рисунки 1, 2A, B, 3 ). Ранее цитогенетическое исследование лейомиосарком выявило корреляцию между количеством изменений и размером опухолей (23).Было замечено, что опухоли размером более 5 см имели в среднем 13 изменений числа копий (23). Кроме того, прирост 1q, 5p, 6q и 8q также коррелировал с более крупными опухолями (23). Обилие CNV, наблюдаемое в нашей выборке, а также прирост 1q и 6q подтверждают это наблюдение. Что касается корреляции размера опухоли и увеличения количества копий, хромоанасинтез, обнаруженный в руке 6q, которая содержит 13 онкогенов, включая MYB , также теоретически может коррелировать с большим размером опухоли (). MYB ранее предполагалось вероятным онкогеном-кандидатом, участвующим в патогенезе LMS (23).Мы также наблюдали моносомию по 3 и 11 хромосомам, что не является обычным явлением при лейомиосаркоме (24–26) (и дополнительные рисунки 1, 2A, B, 3). Исследования показывают, что кариотипы в LMS нестабильны и содержат различные и многочисленные CNV (4, 5, 21, 23). Аберрации при лейомиосаркомах чаще всего встречаются в областях 17p13, 13q14, 10q23, затрагивая гены TP53 , RB1 и PTEN ; однако были обнаружены и другие, менее повторяющиеся аберрации (4, 5, 23). Аберрации в нашей выборке не наблюдались в полосах 17p13, 13q14, 10q23, тогда как усиление было обнаружено в длинном плече Х-хромосомы, где ATRX (q21.1) расположен ген (и дополнительный рисунок 4).

Кроме того, с помощью CMA мы определили три области с хромоанасинтезом, который является одним из типов хромоанагенеза (). Хромоанагенез — это массивный комплекс геномных и хромосомных аберраций, характеризующийся от десятков до сотен одновременных локально кластерных перестроек ДНК, в которых могут участвовать от одной до нескольких хромосом (14, 27). Хромоанагенез считается редким (5%), но решающим событием в патогенезе рака (8, 28).Однако в недавнем исследовании, проведенном Cortés-Ciriano et al. (8) хромоанагенез (хромотрипсис) был идентифицирован в 29% проанализированных образцов рака, хотя частота значительно варьировала в зависимости от типа рака, более 50% — в саркомах мягких тканей и лейомиосаркомах (8).

Хромоанагенез группирует три основных отдельных явления: хромотрипсис, хромоанасинтез, хромоплексию и другие редкие явления, подобные хромотрипсису (14, 27, 29, 30). Первым обнаруженным событием хромоанагенеза был хромотрипсис ( хромосомы, — хромосома и трипсис — , распадающиеся на части), описанный Stephens et al.(31), которая в настоящее время часто используется для описания всех типов подобных явлений (8, 32). Что касается термина и авторов, использующих его, мы будем использовать хромоанагенез вместо хромотрипсиса для дальнейшего объединения этих явлений. Перестройки, вызванные хромоанагенезом, могут влиять на геном по-разному, например, слияние патогенных генов, усечение гаплонедостаточных генов или генов-супрессоров опухоли в точках разрыва или образование двухминутных хромосом, содержащих онкогены, которые могут получить повышенную экспрессию за счет увеличения количества генов-супрессоров. их копии (12, 14, 33–37).

Ключевое различие между хромоанасинтезом и хромотрипсисом состоит в том, что хромоанасинтез несет в себе усиление копий в дополнение к потерям, тогда как хромотрипсис имеет почти полное отсутствие прироста (14, 38). Обычно хромоанасинтез происходит в одной или нескольких хромосомах (12–14). Предполагается, что причиной хромоанасинтеза является механизм, основанный на репликации, либо репликация, опосредованная микрогомологией, индуцированная разрывом (MMBIR), либо последовательная остановка вилки и переключение матрицы (FoSTeS) (14).В этих моделях отстающая цепь ДНК последовательно отключается и переходит к другому соседнему шаблону; происходит серия зависимых от микрогомологии шаблонов и событий переключения, приводящих к хромоанасинтезу (39).

Несколько исследований показывают, что такие модели, основанные на репликации, могут встречаться в микроядрах (40–42). Crasta et al. (40) провели эксперимент, который показал, что нокаут p53 приводит к увеличению числа микроядер с признаками двухцепочечных разрывов в них. Также было продемонстрировано, что фрагментация и последующая сборка хроматид, локализованных в микроядрах, могут инициировать процесс MMBIR (41).Исследования показывают, что нарушение пути p53, в первую очередь в гене TP53 , связано с хромоанагенезом при детских онкологических заболеваниях и может быть триггером CIN и числовых или структурных анеуплоидий (37, 43). Однако Кортес-Сириано и др. (8) показали, что только 38% образцов с инактивирующими мутациями TP53 демонстрируют хромоанагенез, тогда как 60% образцов с хромоанагенезом не обнаруживают мутаций ни в TP53 , ни в амплификации MDM2 . В нашем случае хромоанасинтез в области 12q затрагивает онкоген MDM2 и CDK4 , с четырехкратным увеличением их числа копий (дополнительные рисунки 5A, B).Эти гены играют ключевую роль в клеточном цикле и часто коамплифицируются в саркомах. Они также являются мишенями, одобренными или клинически протестированными для лечения (44). Furgason et al. (45) и Garsed et al. (46) в своих исследованиях предполагают, что очень вероятно, что хромоанагенез, происходящий в области хромосомы 12q, которая содержит MDM2 и CDK4 , вызывает образование двойных минутных хромосом через нарушение пути p53.

Мы также обнаружили, что хромоанасинтез в области 6q21q27 содержит онкоген MYB (). MYB Онкоген участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток (47). Высокоэкспрессированный MYB был показан при лейкозах, наследственном раке груди BRCA1 и раке толстой кишки (47–50).

В области хромоанасинтеза 7p плеча мы обнаружили усиление гена MACC1 (). Метастаз, связанный с раком толстой кишки 1 (MACC1), представляет собой онкоген, который регулирует путь HGF / c-Met, который, как известно, играет важную роль в канцерогенезе, подавляя апоптоз и облегчая миграцию и инвазию раковых клеток (51). Сверхэкспрессия MACC1 приводит к стимулированию пролиферации клеток (52).

Мы описали спектр молекулярно-генетических изменений в редком случае гигантской почечной лейомиосаркомы, среди которых хромоанасинтез в 12q13.11-q21.2, которые несут важные гены, участвующие в клеточном цикле, MDM2 и CDK4 , Можно предположить, что они запускают события CIN, включая хромоанасинтез в 6q21-q27 и 7p22.3-p12.1. Участие дерегуляции пути p53 в развитии таких массивных хромосомных аберраций было описано во многих исследованиях (8, 37, 40, 41, 43, 45, 46, 53). Что касается хромоанасинтеза в самом 12q13.11-q21.2, он может быть вызван разнообразием клеточных событий, лежащих в основе дефектов репликации, которые могут инициировать нестабильность генома (54). Хотя это объяснение является гипотетическим, накопление хорошо охарактеризованных случаев редких опухолей будет способствовать идентификации их молекулярной этиологии и патогенеза с точки зрения улучшения диагностики и лечения.

Ирина Агибалова отреагировала на очередную «атаку» Татьяны Африканобой — Celebrity News

Совсем недавно поклонники «Дома-2» обсуждали конфликт Татьяны Владимировны и Ирины Александровны и их первое слушание. Агибалова подала в суд на обидчика, который, по ее мнению, распространяет ложную информацию и клевету. Тогда многие думали, что противостояние женщин закончится, потому что никто не хочет тратить деньги на адвокатов и диспуты. Но, судя по всему, в ближайшее время миру ждать не придется, — Ирина Александровна опубликовала в Instagram клип, который был записан Африкантов-старшим для своих фолловеров. Звезда видео телестройки говорит, что никогда не делай первого шага навстречу себе.

«Мужчина беззастенчивый пиар ставит окно своей квартиры. Было полмиллиона подписчиков, а было 800 тысяч. И все равно мало, граббер! Она хочет, чтобы я все еще стоял на коленях! Блин, этого никогда не случится! Поймите, там немецкий язык учит вас рвать, чтобы отдать в какую-то другую страну.Так что никогда, у меня есть ваш ответ в перископе — женщина, которая не заслуживает моего прощения, я высказываю ей определенное мнение, это мнение я сохраню при себе, но мое мнение таково: эта женщина никогда, ни при каких обстоятельствах, я просить прощения не буду! » — рассказала Татьяна.

Судя по всему, Ирина Агибалова старается не реагировать на неприятные высказывания. Женщина поделилась с поклонниками своими мыслями по этому поводу и удивилась, что даже на момент судебных разбирательств злоупотребления продолжаются. А также признался, что его не обидели обидные слова недоброжелателей.

«Доброе утро. Это видео сделало мое утро очень веселым. Гуляю и улыбаюсь. Вот сколько нужно иметь зависти и гнева, сколько высокомерия и гордости, чтобы не успокоиться четыре месяца. Я пиарщик за ее счет? Второй раз я пишу об этом за четыре месяца и сейчас он удален, и эта женщина каждый день в течение нескольких часов обо мне говорит, что верит моим деньгам, наблюдая за моей жизнью и злостью прямо брызгая слюной! Wannaaaaa! Обострение! Будь осторожен!» — оставила подпись к публикации Ирина.

Уже проинформированный Агибалов рассказал «СтарХиту», что как ни снисходительно ни пыталась относиться к обидчику, она не может перестать нервничать.Подобные переживания негативно сказываются на здоровье — повышается артериальное давление, частые сильные мигрени. Из-за болезни женщина даже пропустила первую встречу в суде.

Агибалова не попала в суд с Африкановичем из-за проблем со здоровьем

Кроме того, по словам Ирины Александровны, офицер, который этим занимался, уже долгое время не может попасть к семье Африканович в квартиру. «Что делать, если они не открываются, а иногда и не дома, но через какое-то время к закрытой двери подошел милиционер.Снова буду ходить. Мобильный Татьяна тоже берет. Соседи на них как-то очень холодно отзываются… »

Новый вклад археопаразитологии на Крайнем Севере Восточной Сибири: Первые данные о паразитологическом спектре Стадухинского форта в XVII-XVIII вв.

Археопаразитологические исследования территории северо-востока Сибирь очень редка. Стадухинский (Нижнеколымский) форт занимает одно из первых мест в истории освоения Северо-Восточной Сибири. Приводятся данные о заболеваемости и диапазоне кишечных паразитов, обнаруженных в пробах, взятых из культурного слоя Стадухинского форта, а также копролитов человека и животных XVII-XVIII вв.

При исследовании образцов были обнаружены три типа яиц кишечных паразитов, которые, скорее всего, принадлежат Diphyllobothrium sp., Taenia sp. и паразиты семейства Opisthorchiidae. Обилие яиц «рыбных» паразитов свидетельствует о том, что поселенцы, коренное население и собаки потребляли недостаточно термически обработанную и / или сырую рыбу, а также может свидетельствовать о неудовлетворительном санитарном состоянии населенного пункта. Потребление плохо приготовленной и / или сырой рыбы, скорее всего, характерно не только для населения северо-востока Сибири, а, возможно, и для всей арктической и субарктической территории Евразии.

Taenia sp. яйца в археопаразитологическом спектре сближают коренное население северных территорий и русских поселенцев. Тем не менее источники заражения могут отличаться.

Яйца, принадлежащие к семейству Opisthorchiidae, впервые были обнаружены на территории, столь удаленной от эндемических очагов паразитозов. Тот факт, что яйца трематод этого семейства были обнаружены в образцах фекалий людей, живущих в Форте, предполагает два возможных места, где они могли заразиться.Один из фокусов — бассейн реки Обь-Иртыш, другой — бассейн реки Амур.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало разнообразие паразитозов среди населения Стадухинского форта с исторической и археологической точек зрения. Это важно для понимания процессов адаптации населения к условиям Крайнего Севера Евразии.

Татьяна Ветрова — НИУ ВШЭ

Бакалавр

А. Гетман, Особенности продвижения бренда публикации мужского образа жизни в социальных сетях в период пандемии COVID-19.Высшая школа бизнеса, 2021 г.

А. Фомина, Ключевые ценностные аспекты формирования бренда работодателя для привлечения поколения Z. Высшая школа бизнеса, 2021 г.

Т. Сайгафаров, Определение особенностей и перспектив продвижения бренда в Рынок безалкогольных напитков в социальной сети Tiktok. Высшая школа бизнеса, 2021

В. Трофименко, Роль влиятельных лиц в продвижении модного бренда в Instagram. Высшая школа бизнеса, 2021

D.Прокопьев, Маркетинговая стратегия в некоммерческой спортивной организации. Высшая школа бизнеса, 2020

А. Каткова, Разработка рекомендаций по совершенствованию цифровой стратегии FMCG-компании. Высшая школа бизнеса, 2020

В. Абаносимова, Особенности построения SMM-стратегий на рынке косметики. Высшая школа бизнеса, 2020

Д. Новикова, Роль социальных сетей в продвижении бренда на рынке моды. Высшая школа бизнеса, 2020

E.Машкова, Использование видеоконтента как инструмента цифрового маркетинга на рынке красоты. Высшая школа бизнеса, 2019

Ю. Казарова, Digital Strategy Development for Fashion Magazine. Высшая школа бизнеса, 2019

Лаухина Е. Направления использования пользовательского контента (UGC) в маркетинговой деятельности компании. Высшая школа бизнеса, 2019

Д. Терских, Влияние устойчивого маркетинга на формирование лояльности клиентов на туристическом рынке.Высшая школа бизнеса, 2019

И. Ширяева, Устойчивый маркетинг — анализ практик, влияющих на принятие решений потребителями о покупке экологически чистых продуктов. Высшая школа бизнеса, 2019

И. Абдунагимов, Разработка стратегии интернет-маркетинга для химической чистки на примере компании Komilfo. Высшая школа бизнеса, 2018

Е. Мишукова, Использование видеоконтента как инструмента цифрового маркетинга на алкогольном рынке.Высшая школа бизнеса, 2018

Д. Морозова, Специальные проекты как актуальный инструмент интернет-продвижения модного бренда. Высшая школа бизнеса, 2018

Е. Прудникова, Сравнительный анализ бизнес-моделей компаний, работающих на рынке образовательных технологий для школ. Высшая школа бизнеса, 2018

В. Генералова, Персональный маркетинг на основе теории архетипов на примере бренда Brunello Cucinelli.Высшая школа бизнеса, 2018

М. Иванова, Цифровой маркетинг на рынке продуктов питания Beby в России. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

А. Фомин, Особенности маркетинговой практики на развивающихся рынках. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

А. Бохмат, Особенности цифрового маркетинга для подростковой аудитории в банковской сфере. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

С.Ленивин, Маркетинг новых образовательных проектов в Интернете.Высшая школа бизнеса, 2017 г.

В. Апостолова, Влияние личных брендов на корпоративный имидж компании. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

А. Костюхина, Маркетинг в социальных сетях как часть концепции маркетинга взаимоотношений. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

Санина А. Маркетинговые особенности каналов коммуникации российских религиозных организаций. Высшая школа бизнеса, 2016 г.

Шкарупа А. Подходы к развитию персонального брендинга для топ-менеджеров.Высшая школа бизнеса, 2016 г.

В. Скоробогатова, Ценностные тенденции розничного маркетинга на развивающихся рынках. Высшая школа бизнеса, 2016 г.

Магистр

С. Агузумцян, Рассказывание историй как способ вовлечения аудитории в благотворительные рекламные кампании. Высшая школа бизнеса, 2021

И. Гущина, Маркетинг влияния как способ продвижения бренда на рынке косметики премиум-класса. Высшая школа бизнеса, 2021

E.Хайлова, Особенности формирования личностных брендов молодых специалистов для трудоустройства. Высшая школа бизнеса, 2021 г.

Н. Андрюшин, Потребительская карта потокового видео в России. Высшая школа бизнеса, 2021

Е. Савичева, Использование инструментов интернет-маркетинга в фандрайзинговой деятельности российских НКО. Высшая школа бизнеса, 2021

К. Терещенко, Особенности продвижения торговых площадок и анализ восприятия их видеорекламы потребителями.Высшая школа бизнеса, 2021

С. Курош, Разработка стратегии контент-маркетинга для стартапа косметического интернет-магазина. Высшая школа бизнеса, 2020

Е. Килеев, Оценка влияния генерального директора персонального бренда на деятельность компании. Высшая школа бизнеса, 2020

Закоян Э. Анализ цифровых платформ как инструмент продвижения образовательных услуг. Высшая школа бизнеса, 2020

В. Купина, Выявление особенностей восприятия рекламы безалкогольных напитков на подсознательном и сознательном уровнях. Высшая школа бизнеса, 2020

М. Рундасова, Роль цифрового видеоконтента в покупательском путешествии автомобиля. Высшая школа бизнеса, 2020

А. Надточий, Влияние эмоционального брендинга на лояльность потребителей в модном ритейле. Высшая школа бизнеса, 2020

Н. Бабец, Особенности омниканального маркетинга в DIY Retail.Высшая школа бизнеса, 2019

Е. Попова, Особенности продвижения личного бренда на фитнес-рынке. Высшая школа бизнеса, 2019

В. Громова, Разработка коммуникационной стратегии для Музея современного искусства. Высшая школа бизнеса, 2019

Апостолова В. Оценка соответствия личного бренда топ-менеджера бренду компании. Высшая школа бизнеса, 2019

Н. Цыновкина, Разработка рекомендаций по построению интегрированной стратегии маркетинговых коммуникаций для развлекательной телепрограммы. Высшая школа бизнеса, 2019

И. Евдокимов, Объединение инструментов традиционного и цифрового маркетинга в компании Bonduelle. Высшая школа бизнеса, 2019

А. Король, Разработка рекомендаций по оптимизации клиентского опыта с помощью инструментов социальных сетей: на примере молодежного проекта Сбербанка. Высшая школа бизнеса, 2019

Прокопишина Н., Разработка стратегии контент-маркетинга для Event-агентства. Высшая школа бизнеса, 2018

E.Бунина, Личный бренд Дональда Трампа и его влияние на восприятие национального бренда США. Высшая школа бизнеса, 2018

В. Василиадис, Архетипический подход в бренд-менеджменте. Высшая школа бизнеса, 2018

Г. Макиев, Исследование вовлеченности игроков в среду видеоигр с использованием нейрофизиологических методов. Высшая школа бизнеса, 2018

И. Жариков, Проведение опросов потребителей в CRM: кейс российской розничной сети.Высшая школа бизнеса, 2018 г.

О. Лаул, Влияние продуктовых инноваций на результаты деятельности фирм. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

А. Миночкина, Рекомендации по развитию цифровой стратегии компании «Адидас» на российском рынке. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

Куралесова О. Разработка подхода к построению комплексной стратегии маркетинговых коммуникаций на рынке товаров повседневного спроса. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

А.Неделько, Анализ восприятия ассоциаций брендов с помощью инструментов нейромаркетинга. Высшая школа бизнеса, 2017

Е. Шевцова, Разработка рекомендаций по совершенствованию коммуникационной стратегии Государственного музея. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

Тамбиева М. Развитие омниканального маркетинга на рынке модного ритейла. Высшая школа бизнеса, 2017 г.

И. Бикеева, Процесс принятия решения о покупке на рынке профессиональной косметики.Высшая школа бизнеса, 2017

Д. Тарская, Персональный брендинг для выпускников: особенности восприятия и перспективы развития. Высшая школа бизнеса, 2016 г.

А. Заворохина, Разработка коммуникационной стратегии для привлечения людей, предпочитающих наличные платежи в удаленных финансовых услугах. Высшая школа бизнеса, 2016

Е. Тупикина, Особенности клиентского опыта Российского музыкального фестиваля. Высшая школа бизнеса, 2016

N.Ткаченко, Классификация бизнес-моделей платформ онлайн-обучения. Высшая школа бизнеса, 2016 г.

Специалист

Н. Пышкин, Анализ рынка B2B телекоммуникационных услуг. Конкурентные стратегии основных участников .. Факультет менеджмента, 2014 г.

Подснежники А.Д. Миллера — Руководство для чтения: 9780307739476

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ЧИТАТЕЛЕЙ

Введение, вопросы для обсуждения и биография автора, которые следуют ниже, призваны улучшить обсуждение вашей читающей группой А.D. Miller’s Snowdrops , финалист Букеровской премии 2011 года.

Введение

Ник Платт — британский юрист, работавший в Москве в начале 2000-х годов — месте, где каскад нефтяных денег, ужесточение власти правительства, столкновения олигархов и ослабление советских социальных норм привели к культуре коррупции. , декаданс, насилие и предательство определяют повседневную жизнь. Ник не задает слишком много вопросов о теневых сделках, над которыми работает — он слишком занят, наслаждаясь экзотической, сюрреалистично греховной ночной жизнью Москвы.

Однажды в метро он спасает двух гибких сестер Машу и Катю от потенциального похитителя кошельков. Вскоре Ник, обольстительная Маша и длинноногая Катя путешествуют по изнаночным гламурным местам города. Ник начинает чувствовать к Маше что-то такое, что ему приятно считать любовью. Затем сестры просят Ника помочь их престарелой тете Татьяне найти новую квартиру.

Конечно, все не так, как кажется, включая этот необычный дебютный роман. Повороты сюжета выводят его далеко за пределы его нуарских рамок — грязное и яркое изображение Москвы служит фоном для книги, исследующей непреодолимое очарование греха, с персонажами, чьи сердца холодны, как русская зима.

Вопросы и темы для обсуждения

1. Является ли Ник Платт, рассказчик Snowdrops , хорошим человеком, который становится плохим, плохим человеком для начала или нет?

2. Ближе к концу книги Ник говорит, что у Маши «было лучшее извинение». Считаете ли вы, что Snowdrops — это история о коррумпированных русских или коррумпированных жителях Запада?

3. Насколько поведение Ника следует объяснять обстоятельствами и возможностями в Москве, а насколько — его темпераментом и психологией?

4.В какой момент Ник начал сомневаться в собственных мотивах и этическом чувстве?

5. Когда Ник впервые посещает квартиру Татьяны Владимировны, он говорит, что «она ему сразу понравилась, и… полюбила до самого конца». Это правда? Если да, то почему это не влияет на его поведение?

6. Меняются ли чувства Ника к невесте, когда он рассказывает свою историю? Как отношения, подразумеваемые в обрамлении, взаимодействуют или подкрепляют его московскую историю?

7. В сериале « Подснежники » несколько сюжетов: основная драма с участием Татьяны Владимировны; та, с изображением казака и плавучего нефтеналивного терминала; и история соседа Ника, Олега Николаевича, и его пропавшего друга. Как эти сюжеты соотносятся друг с другом?

8. В начале рассказа Ник старается быть добрым к Олегу Николаевичу. В конце концов, он становится менее добрым и проводит с ним гораздо меньше времени. Кто в результате страдает больше всего?

9. «Казак мне понравился», — говорит Ник после их первой встречи: «Что-то в нем было милым… Лучше было бы сказать, что я ему завидовал.Что он имел в виду?

10. В основе романа — поездка Ника на дачу в лесу с Машей и Катей: «Мое самое счастливое время», — говорит он; «Время, в которое я бы всегда вернулся, если бы мог». Что Ник узнает на даче — о женщинах и о себе?

11. Как вы думаете, что из того, что Маша и Катя рассказывают Нику о себе, является правдой?

12. Точные годы, в которые Ник живет в Москве, в книге не указаны. Но, если подумать об отношении юристов и банкиров, фигурирующих в этой истории, не думаете ли вы, что Snowdrops — это, среди прочего, история о предкредитном кризисе?

13.В конце « Подснежники » Ник говорит, что когда он думает о том, что случилось с ним прошлой зимой в Москве, «возникает чувство вины». Но затем он уточняет это, говоря, что «есть или вины». Неужели Ник действительно сожалеет о том, что сделал прошлой зимой в Москве? Он понимает, насколько это серьезно?

14. В какой-то момент Ник описывает зиму как «ежегодное забвение… как временную амнезию для нечистой совести». Какую роль играют снег и погода в Snowdrops ?

15.Подснежник, как объясняет ему друг Ника Стив, — это тело, похороненное или спрятанное в снегу, появляющееся только во время оттепели. Что символизирует изображение подснежника в Подснежники ?

(Полный список доступных руководств для групп чтения и подписка на информационный бюллетень Центра групп чтения см.