Филимоненко олеся: Психолог Олеся Филимоненко

Содержание

Психолог Олеся Филимоненко

Образование

  • 2000-2004 – Санкт-Петербургский государственный институт психологии и соц. работы, специалист
  • 2014-2017 – Институт психотерапии и консультирования «Гармония» программа дополнительной профессиональной переподготовки, практический психолог, разработка и ведение тренинговых программ.

Дополнительное образование

  • Декабрь 2017 — Институт Практической Психологии «Иматон» — «Привязанность в детско-родительских отношениях. Что важно знать специалисту, работающему с семьей в трудной жизненной ситуации»
  • Февраль 2018 — Институт Практической Психологии «Иматон» — «Психологическое сопровождение ребенка в критические периоды развития (от внутриутробного развития до пяти лет)»
  • Апрель 2019 — Институт Практической Психологии «Иматон» — «Программа раннего развития детей. Методика проведения».

Опыт работы

  • 2005-2016 – психолог-консультант, координатор, руководитель межконфессиональной линии доверия;
  • 2017- н/вр – психолог-педагог раннего развития, дет. центр «Таленто».

Специализация

Индивидуальное консультирование:

  • Людей, находящихся в кризисе, переживающих утрату, потерю близких;
  • Людей, находящихся в со-зависимых отношениях, переживающих насилие;
  • Тех, кто желает повысить качество своей жизни;
  • У которых есть сложности в отношениях в семье,
    трудности в общении;
  • Эмоциональное выгорание и одиночество.

Профессиональная позиция

Не спрашивай, что надо этому миру. Спроси себя, что возрождает тебя к жизни, и занимайся этим, так как миру нужны люди, которые возродились к жизни». В потоке голосов, звучащих извне и внутри каждого, так сложно услышать тихий голос жизни и следовать за ним, не предавая себя. Для меня — это самый сложный путь.
На этом пути много неожиданных поворотов, взлетов и падений в бездну, много непонимания, а порой и движения «наощупь».

Но однажды встав на этот путь, его уже не спутаешь ни с каким другим. Путь сердца- путь настоящего героя, героя без прикрас и масок. Путь обретения себя, подобного Богу

Дни консультаций:

Четверг: с 14.00 до 17.00.Приём ведётся на Гороховой, очно.

Суббота: с 14.00 до 18.00.Приём ведётся на Гороховой, очно.

Телефон для связи: +7(903)095-76-00

Записаться на консультацию

Рекламная игра «Удача в придачу!»

Список участников и игровых кодов 164-го тура

Список участников и игровых кодов 164-го розыгрыша призов: КВАРТИРЫ, ДЕНЕЖНЫХ СУММ И СЕРТИФИКАТОВ НА ПОКУПКИ

Игровой код

0000001

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000002

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000003

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000004

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000005

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000006

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000007

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000008

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000009

Фамилия Имя Отчество

Прошакова Ирина Георгиевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000010

Фамилия Имя Отчество

мардас Наталья Александрова

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000011

Фамилия Имя Отчество

Агеев Роман Александрович

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000012

Фамилия Имя Отчество

Долгий Илья Юрьевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000013

Фамилия Имя Отчество

Долгий Илья Юрьевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000014

Фамилия Имя Отчество

Манастырный Роман Анатольевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000015

Фамилия Имя Отчество

Манастырный Роман Анатольевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000016

Фамилия Имя Отчество

Бартанов Евгений Иванович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000017

Фамилия Имя Отчество

Мартинович Николай Фёдорович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000018

Фамилия Имя Отчество

Перова Кира Юрьевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000019

Фамилия Имя Отчество

Перова Кира Юрьевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000020

Фамилия Имя Отчество

Сугако Дмитрий Анатольевич

Населенный пункт

г. Осиповичи

Игровой код

0000021

Фамилия Имя Отчество

Сугако Дмитрий Анатольевич

Населенный пункт

г. Осиповичи

Игровой код

0000022

Фамилия Имя Отчество

Сугако Дмитрий Анатольевич

Населенный пункт

г.

Осиповичи

Игровой код

0000023

Фамилия Имя Отчество

Дивин Евгений Андреевич

Населенный пункт

г. Витебск

Игровой код

0000024

Фамилия Имя Отчество

Дивин Евгений Андреевич

Населенный пункт

г. Витебск

Игровой код

0000025

Фамилия Имя Отчество

Ляпунов ОЛЕГ Николаевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000026

Фамилия Имя Отчество

Казаченок Милана Юрьевна

Населенный пункт

г. Толочин

Игровой код

0000027

Фамилия Имя Отчество

Федоренко Евгений Владимирович

Населенный пункт

г. Мозырь

Игровой код

0000028

Фамилия Имя Отчество

Федоренко Евгений Владимирович

Населенный пункт

г. Мозырь

Игровой код

0000029

Фамилия Имя Отчество

Сенько Кирилл Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000030

Фамилия Имя Отчество

Горбач Виталий Леонидович

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000031

Фамилия Имя Отчество

Горбач Виталий Леонидович

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000032

Фамилия Имя Отчество

Горбач Виталий Леонидович

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000033

Фамилия Имя Отчество

Володькова Ольга Евгеньевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000034

Фамилия Имя Отчество

Иванов Александр Андреевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000035

Фамилия Имя Отчество

Иванов Александр Андреевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000036

Фамилия Имя Отчество

Соловьев Руслан Владимирович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000037

Фамилия Имя Отчество

Соловьев Руслан Владимирович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000038

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000039

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000040

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000041

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000042

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000043

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000044

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000045

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000046

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000047

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000048

Фамилия Имя Отчество

Свиридова Юлия Игоревна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000049

Фамилия Имя Отчество

Свирид Наталья Александровна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000050

Фамилия Имя Отчество

Болмотов Олег Валерьевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000051

Фамилия Имя Отчество

Слуцкая Лариса Васильевна

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000052

Фамилия Имя Отчество

Соловьева Татьяна Васильевна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000053

Фамилия Имя Отчество

Соловьева Татьяна Васильевна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000054

Фамилия Имя Отчество

Жолудь Анна Сергеевна

Населенный пункт

г. Витебск

Игровой код

0000055

Фамилия Имя Отчество

Козлов Евгений Михайлович

Населенный пункт

г. Жлобин

Игровой код

0000056

Фамилия Имя Отчество

Барковская Валерия Александровна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000057

Фамилия Имя Отчество

Далидович Виталий Александрович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000058

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000059

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000060

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000061

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000062

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000063

Фамилия Имя Отчество

Шавкович Марат Дмитриевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000064

Фамилия Имя Отчество

Рудник Николай Владимирович

Населенный пункт

д. Струкачев

Игровой код

0000065

Фамилия Имя Отчество

Рудник Николай Владимирович

Населенный пункт

д. Струкачев

Игровой код

0000066

Фамилия Имя Отчество

Рудник Николай Владимирович

Населенный пункт

д. Струкачев

Игровой код

0000067

Фамилия Имя Отчество

Рудник Николай Владимирович

Населенный пункт

д. Струкачев

Игровой код

0000068

Фамилия Имя Отчество

Киркина Галина Николаевна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000069

Фамилия Имя Отчество

Киркина Галина Николаевна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000070

Фамилия Имя Отчество

Кротова Юлия Павловна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000071

Фамилия Имя Отчество

Анисимов Павел

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000072

Фамилия Имя Отчество

Лапцевич Дмитрий Олегович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000073

Фамилия Имя Отчество

Лапцевич Дмитрий Олегович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000074

Фамилия Имя Отчество

Козлова Людмила Яковлева

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000075

Фамилия Имя Отчество

Болотова Анна Владимировна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000076

Фамилия Имя Отчество

Болотова Анна Владимировна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000077

Фамилия Имя Отчество

Болотова Анна Владимировна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000078

Фамилия Имя Отчество

Болотова Анна Владимировна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000079

Фамилия Имя Отчество

Лифанов Николай Сергеевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000080

Фамилия Имя Отчество

Лифанов Николай Сергеевич

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000081

Фамилия Имя Отчество

Блыщик Роман Николаевич

Населенный пункт

г. Береза

Игровой код

0000082

Фамилия Имя Отчество

Блыщик Роман Николаевич

Населенный пункт

г. Береза

Игровой код

0000083

Фамилия Имя Отчество

Рамиханова Раиса Трофимовна

Населенный пункт

г. Гомель

Игровой код

0000084

Фамилия Имя Отчество

Прокофьева Ирина Владимировна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000085

Фамилия Имя Отчество

Пинчук Андрей Михайлович

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000086

Фамилия Имя Отчество

Пинчук Андрей Михайлович

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000087

Фамилия Имя Отчество

Пинчук Андрей Михайлович

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000088

Фамилия Имя Отчество

Пинчук Андрей Михайлович

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000089

Фамилия Имя Отчество

Шмигеро Евгений Вячеславович

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000090

Фамилия Имя Отчество

Сержанкова Любовь Ильинична

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000091

Фамилия Имя Отчество

Сержанкова Любовь Ильинична

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000092

Фамилия Имя Отчество

Сержанкова Любовь Ильинична

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000093

Фамилия Имя Отчество

Родина Александра Дмитриевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000094

Фамилия Имя Отчество

Хомич Татьяна Сергеевна

Населенный пункт

г. Минск

Игровой код

0000095

Фамилия Имя Отчество

Равлушевич Ирина Эдмундовна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000096

Фамилия Имя Отчество

Равлушевич Ирина Эдмундовна

Населенный пункт

г. Гродно

Игровой код

0000097

Фамилия Имя Отчество

Костюкова Надежда Ивановна

Населенный пункт

аг. Блонь (Блонский с/с)

Игровой код

0000098

Фамилия Имя Отчество

Костюкова Надежда Ивановна

Населенный пункт

аг. Блонь (Блонский с/с)

Игровой код

0000099

Фамилия Имя Отчество

Решетовская Оксана Николаевна

Населенный пункт

г. Могилев

Игровой код

0000100

Фамилия Имя Отчество

Шерель Дмитрий Викторович

Населенный пункт

г. Гродно

В Самарской областной универсальной научной библиотеке покажут лучшие работы финалистов конкурса буктрейлеров «Мистер Букер»

18 мая в Самарской областной научной библиотеке состоялся финал областного конкурса буктрейлеров «Мистер Букер». Буктрейлер – это короткий видеоролик, автор которого в произвольной художественной форме рассказывает о любимой книге. Конкурс рассчитан на популяризацию чтения за счет современного видео-формата.

С 1 по 28 апреля, сразу после объявления о конкурсе в Центр развития чтения научной библиотеки прислали 172 работы из Самарской области и одну из Новосибирска. Получилось, что в первый год своего существования конкурс буктрейлеров «Мистер Букер» вышел за рамки областного.

В жюри вошли: киновед, член Союза кинематографистов России, руководитель киноклуба «Ракурс» Михаил Куперберг, художественный руководитель Самарского театра «Город» Константин Грачков, писатель, менеджер по связям с общественностью и внутренним коммуникациям региона Центр АО «ДАНОН РОССИЯ» Татьяна Голуб, писатель, номинант литературной премии «Дебют» Андрей Олех.

Почётным гостем конкурса буктрейлеров стал режиссер ГТРК Самара, преподаватель Самарского университета по направлению «Телевидение» Сергей Ерышев.

В финале «Мистера Букера» состоялся показ 24 работ, вошедших в шорт-лист конкурса, опубликованный 7 мая 2019 года в социальных сетях. Кроме того, у зрителей была возможность проголосовать за видеоролик, достойный, на их взгляд, приза зрительских симпатий.

«Я хочу поблагодарить участников конкурса за такое разнообразие работ, — говорит руководитель Центра поддержки и развития чтения Софья Сыромятникова. — И главное – сотрудники и читатели 740 библиотек, находящихся на территории Самарской области, будут использовать буктрейлеры финалистов для продвижения фондов. В результате имена авторов видороликов услышит вся область».

Результаты конкурса: 1 место — команда «АДО» (Андрей Чесноков, Олеся Масливец, Диана Уразаева), буктрейлер к сказке Алексея Толстого «Золотой ключик»; 2 место — команда «PLBSocioparty» (Алена Филимоненко, Ксения Бурцева, Елизавета Субботина), буктрейлер к поэме «Демон» Михаила Лермонтова; 3 место — Анастасия Суркова, буктрейлер по рассказам Виктора Пелевина.

Победителям областного конкурса «Мистер Букер» вручили призы от спонсоров: АО «ДАНОН РОССИЯ», ООО «Нектар» и билеты в Самарский театр «Город».

Приз зрительских симпатий достался семейной команде Анастасии и Екатерины Купцовых с буктрейлером по книге «Чук и Гек» Аркадия Гайдара.

Однако, по словам членов жюри, определить победителей им было непросто.

«Так получилось, что у каждого члена жюри были свои фавориты, как и требования к буктрейлерам, – пояснил Андрей Олех. – Поэтому я хочу обратиться ко всем участникам: не отчаивайтесь, если не победите. Как человек, посмотревший очень много кинотрейлеров, хочу посоветовать вам, в следующий раз делать свои работы короче и, еще раз, короче».

Свое видение результатов было и у представителя главного спонсора областного конкурса «Мистер Букер».

«Много лет назад, заканчивая школу, мы писали сочинения о любимой книге. Кто бы мог подумать, что пройдет время и можно будет еще и снимать видео об интересных книгах? Хорошо, что это время пришло», – рассказала Татьяна Голуб. Она особо отметила буктрейлер «Когда били колокола» Олега Ракшина и Галины Щерба, представляющих студию документальных фильмов «Краеведофф». Его уровень был значительно выше представленных на конкурсе, поэтому члены жюри не включили его в тройку победителей.

Всех участников конкурса пригласили на экскурсию на молочный комбинат АО «ДАНОН РОССИЯ».

Увидеть буктрейлеры финалистов в Самарской областной универсальной научной библиотеке можно будет на большом экране в холле первого этажа. Дебют конкурса «Мистер Букер» состоялся, поэтому в планах СОУНБ – проводить его ежегодно.

Фото: СОУНБ

границ | Изъятие ТБ – незаконный оборот лизосом и микобактерицидные пептиды, производные убиквитина

Введение

Несмотря на наличие антибиотиков для борьбы с инфекциями Mycobacterium tuberculosis , туберкулез (ТБ) является одной из ведущих причин смерти от инфекционных заболеваний. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 90 005 M. tuberculosis 90 006 инфицируют одну треть населения мира, и в 2009 г. было зарегистрировано 9,4 миллиона новых случаев ТБ (ВОЗ, 2010 г.).Способность бактерии инфицировать и размножаться внутри макрофага-хозяина является ключом к успеху M. tuberculosis в качестве патогена. Это достигается за счет остановки созревания фагосомы и предотвращения слияния вакуоли, содержащей бактерии, с лизосомой. В покоящихся макрофагах M.tuberculosis находится в вакуоли, напоминающей раннюю эндосому, с pH 6,4 и такими маркерами, как Rab5 GTPase (Sturgill-Koszycki et al., 1994; Clemens and Horwitz, 1996; Via et al., 1997; Клеменс и др., 2000). Патоген успешно модулирует перенос фагосом, чтобы установить нишу в покоящихся макрофагах, но иммунная активация или индукция аутофагии в инфицированных макрофагах смещает баланс в сторону клиренса микобактерий (Schaible et al., 1998; Via et al., 1998; Gutierrez et al. , 2004; Алонсо и др., 2007). В активированных макрофагах M.tuberculosis подвергается воздействию промежуточных соединений реактивного кислорода и реактивного азота (ROI и RNI), а бактериальный компартмент сливается с кислой и гидролитической лизосомой. Недавно мы показали, что убиквитин и производные от убиквитина пептиды (Ub-пептиды) способствуют микобактерицидной активности лизосом (Alonso et al., 2007; Purdy et al., 2009). В этом обзоре мы обсуждаем роль убиквитиновых пептидов в лизосомальном киллинге M.tuberculosis . Мы рассмотрим события переноса, которые приводят к доставке M.tuberculosis и убиквитина в лизосому, и мы опишем нашу текущую рабочую модель микобактерицидной активности Ub-пептидов.

M. Туберкулез Остановка созревания фагосомы против торговли лизосомой

Остановка созревания фагосомы M. tuberculosis в покоящихся макрофагах представляет собой сложный процесс, который зависит как от компонентов клеточной стенки, так и от белков-эффекторов (Rohde et al., 2007). Биологически активный микобактериальный липид трегалозо-6,6′-димиколат (TDM) вместе с маннозилированными липогликанами липоарабиноманнаном (ManLAM) и фосфатидил- мио -инозитолманнозидами (PIM) более высокого порядка играют роль. При очистке и нанесении на инертные частицы эти поверхностные молекулы могут предотвратить слияние лизосом с фагосомой, содержащей гранулы (Fratti et al., 2003; Indrigo et al., 2003; Vergne et al., 2004; Kang et al., 2005; Торреллес и др., 2006). Недавняя работа показывает, что распознавание этих маннозилированных липогликана специфическими рецепторами способствует остановке созревания фагосом и, вероятно, предотвращает провоспалительный ответ (rev. Schlesinger et al., 2008). Во время инфекции макрофагов M.tuberculosis взаимодействует с рецептором маннозы, и блокирование проникновения бактерий через рецептор маннозы увеличивает совместную локализацию патогена с лизосомальными маркерами (Kang et al., 2005). Микобактериальные белки также вносят вклад в остановку созревания фагосом, а бактериальные мутанты со сниженной способностью останавливать созревание фагосом в макрофагах были идентифицированы при генетическом скрининге (Pethe et al., 2004; MacGurn and Cox, 2007). Неполная элиминация этих мутантов культивируемыми макрофагами указывает на обширный репертуар устойчивости хозяина M. tuberculosis (недавний обзор Ehrt and Schnappinger, 2009; Stallings and Glickman, 2010).

В недавней работе изучались средства, с помощью которых иммунная активация и индукция аутофагии способствуют элиминации микобактерий.Активированные макрофаги обладают микобактерицидным действием как за счет окислительного, так и неокислительного механизмов (рис. 1). Макрофаги, активированные IFN-γ, экспрессируют фагоцитарную НАДФН-оксидазу (NOX2) и индуцибельную синтазу оксида азота (NOS2), которые продуцируют ROI и RNI соответственно. Исследования на мышах показывают, что ROI и RNI играют ключевую роль в контроле инфекции M.tuberculosis (Chan et al., 1992; MacMicking et al., 1997; Darwin et al., 2003). Однако мыши с нокаутом IFN- γ значительно более чувствительны к M.tuberculosis , чем нокаутных мышей Nos2 , что указывает на наличие регулируемого IFN-γ, NO-независимого механизма уничтожения (Cooper et al., 1993, 2000; Flynn et al., 1993). Активированные макрофаги также обладают микобактерицидным действием из-за усиленного слияния вакуоли, содержащей микобактерии, с лизосомой. Механизмы, лежащие в основе доставки микобактерий к лизосомам, начинают выясняться. Работа MacMicking et al. (2003) продемонстрировали роль IFN-γ и LPS-чувствительной GTPase Irgm1 (также известной как LRG-47) в контроле хозяина над микобактериальными инфекциями. Irgm -/- мыши более восприимчивы, чем дикий тип, к M. tuberculosis , подобно IFNR -/- мышам. Дальнейшее исследование Irgm -/- макрофагов показало, что эти клетки были дефектны в слиянии фагосома-лизосома. Присутствие PI(3,4)P 2 и PI(3,4,5)P 3 на фагосоме M. tuberculosis рекрутирует Irgm1. После связывания Irgm1 с этими липидными фрагментами Irgm1 взаимодействует с транспортными молекулами, такими как Snapin, чтобы способствовать сборке комплекса SNARE и слиянию M.tuberculosis фагосомы с поздними эндосомальными и лизосомными компартментами (Tiwari et al., 2009).

Рисунок 1. Индукция аутофагии в макрофагах. Аутофагия может быть вызвана стимуляцией IFN-γ, передачей сигналов TLR и Nod-подобных рецепторов, а также передачей сигналов, опосредованной витамином D3 (1,25-D3). Активированные IFN-γ макрофаги генерируют RNI и ROI в фагосоме, которые связаны с уничтожением микобактерий. Ассоциированная с фагосомой ROI также способствует совместной локализации аутофагических белков с фагосомой.Формирование аутофагосом включает два события конъюгации, опосредованные Atg5: Atg5 ковалентно присоединен к Atg12. Затем Atg5-12 нековалентно связывается с Atg16 с образованием Atg5-12-16 E3-подобного ферментного комплекса, который лигирует LC3 с липидным фосфатидилэтаноламином (PE) в изолирующей мембране. LC3, конъюгированный с PE (LC3-II), прикрепляется к внутреннему и внешнему листку аутофагосомы и важен как для захвата груза, так и для событий слияния мембран, которые приводят к образованию двухмембранной аутофагосомы.Когда микобактерии являются аутофагосомным грузом, они доставляются в лизосомы для деградации.

Deretic и коллеги продемонстрировали, что активация IFN-γ также вызывает аутофагию и способствует доставке микобактерий в лизосомы через аутофагосомы. В этих экспериментах Irgm локализовался в аутофагосомах при активации IFN-γ. Это наблюдение предполагает тесную связь между IFN-γ-опосредованным и аутофагическим контролем микобактерий (Gutierrez et al., 2004). Аутофагия способствует деградации белков и органелл лизосомами и недавно стала ключевым компонентом врожденного иммунного ответа (см. подробный обзор Deretic and Levine, 2009).Аутофагосома образуется, когда изолирующая мембрана расширяется и поглощает цитоплазматический материал и органеллы, а затем сливается с образованием морфологически отличной двухмембранной вакуоли. Для образования аутофагосом необходимы две Atg5-зависимые системы конъюгации, которые генерируют Atg5-Atg12, которые образуют комплексы с Atg16 на изолирующей мембране и лигируют LC3 (также известный как Atg8) с фосфатидилэтаноламином (PE), тем самым локализуя LC3 в зарождающейся аутофагосоме. PE-конъюгированный LC3 (LC3-II) украшает как внутренний, так и внешний листок мембраны аутофагосомы.Протеолиз с помощью Atg4 может отщеплять LC3-II от обращенного к цитоплазме внешнего листка, а LC3-II на внутреннем листке переносится в лизосому и деградирует (Kirisako et al., 2000; Tanida et al., 2004). LC3 обычно используется в качестве специфичного для аутофагосом маркера для микроскопии и биохимического количественного определения аутофагической активности. Поскольку LC3 опосредует связывание мембран и полуслияние in vitro и in vivo , он, вероятно, играет неотъемлемую роль в формировании и расширении аутофагосом (Nakatogawa et al., 2007). После образования аутофагосомы созревают в аутофаголизосомы через поздние эндосомальные интермедиаты.

Аутофагия способствует врожденному иммунитету, поглощая цитоплазматические или вакуолярные патогены и доставляя их в лизосомы для элиминации. Важность аутофагии в борьбе с инфекциями была проиллюстрирована с использованием мышиных моделей с дефицитом тканеспецифической аутофагии. Atg5 -/- макрофаги нарушены для образования аутофагосом и имеют сниженную микобактерицидную активность (Ponpuak et al., 2010). Нарушение контроля M. bovis БЦЖ в этих экспериментах может быть независимым от самого образования аутофагосом. Чжао и др. показали, что в активированных Atg5 -/- макрофагах p47 GTPase Irga6 не рекрутируется в T. gondii -вакуоли, как в макрофагах дикого типа. В результате эти макрофаги не смогли избавиться от паразита, тогда как макрофаги дикого типа способствовали уничтожению паразита (Zhao et al., 2008). Независимые от аутофагосом функции механизма аутофагии, включая потенциальную роль в рекрутировании членов p47 GTPase, в настоящее время находятся в центре внимания исследований в нескольких лабораториях.

Аутофагия индуцируется в макрофагах питательным голоданием, фармакологически с помощью препарата рапамицин или через иммунную сигнализацию. Работа группы Деретика показала, что активация IFN-γ стимулирует аутофагию в первичных макрофагах костного мозга и макрофагоподобных клеточных линиях (Gutierrez et al. , 2004). Впоследствии несколько групп продемонстрировали индукцию аутофагии посредством стимуляции рецепторов распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и белки, содержащие домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды (NOD).LPS индуцирует аутофагию через TLR4 TRIF-зависимым образом, а LPS-индуцированная аутофагия в макрофагах RAW264.7 приводит к локализации M. tuberculosis в аутофагосомах (Sanjuan et al., 2007; Xu et al., 2007). Передача сигналов TLR2 также вызывает аутофагию. Более того, уровни LC3 были снижены в макрофагах у мышей Tlr2 -/- , что согласуется с потенциальной ролью передачи сигналов TLR в усилении аутофагии (Sanjuan et al., 2007). Лиганды TLR7 ssRNA и имихимод сильно индуцировали образование аутофагосом в RAW 264.7 и макрофаги, происходящие из костного мозга, MyD88-зависимым образом (Delgado et al., 2008). Хотя TLR7 не участвует в микобактериальных инфекциях, авторы показали, что искусственная стимуляция TLR7-опосредованной аутофагии способствует клиренсу M. bovis BCG в инфицированных макрофагах. Передача сигналов через цитоплазматические PRR также стимулирует аутофагию. Активация рецепторов NOD2 компонентами клеточной стенки бактерий индуцировала аутофагию в мышиных макрофагах in vitro и in vivo (Travassos et al., 2010). Недавно Брукс и соавт. показали, что макрофаги человека реагируют на M.tuberculosis NOD2-зависимым образом, что предполагает участие этого цитоплазматического сенсора в контроле микобактериальных инфекций. Отсутствие функционального NOD2 увеличивало выживаемость бактерий, но механизм микобактериального контроля не изучался экспериментально (Brooks et al., 2010). В свете приведенных выше сообщений один из возможных сценариев заключается в том, что NOD2 участвует в рекрутировании аутофагического механизма к M.tuberculosis вакуоль и аутофагический клиренс.

Обширная литература демонстрирует ROI-регуляцию аутофагии, и это было недавно рассмотрено в другом месте (Scherz-Shouval and Elazar, 2010). ROI, генерируемый митохондриями при голодании по питательным веществам, и экзогенно добавленная перекись водорода способствуют аутофагии (Scherz-Shouval et al., 2007; Chen et al., 2009). В макрофагах ROI, генерируемый NADPH-оксидазой NOX2 фагоцита, также индуцирует аутофагию и накопление LC3 в фагосоме.Фагоцитоз шариков IgG и зимозана был связан с накоплением LC3 на фагосоме, и это было заблокировано с помощью ингибитора NOX2 дифениленйодония хлорида (Huang et al., 2009). Хотя механизм, с помощью которого локализованная ROI активирует аутофагию, неясен, генерация ROI, по-видимому, является ключевой для Fcγ-рецептора и TLR-опосредованного аутофагического клиренса.

Наконец, иммунный медиатор витамин D способствует микобактерицидной активности макрофагов человека, и недавно были выяснены механизмы, лежащие в основе этого контроля.Работа Лю и др. (2006, 2007) показали, что активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25-D3), индуцирует образование микобактерицидного производного кателицидина пептида LL-37 в макрофагах человека. Данные Jo и др. впоследствии показали, что 1,25-D3 индуцирует аутофагию кателицидин-зависимым образом (Yuk et al., 2009). Пептид LL-37, полученный из кателицидина, также непосредственно способствует микобактерицидным свойствам аутофагических макрофагов и будет обсуждаться ниже.

Хотя наше понимание аутофагии как антимикробного процесса резко расширилось за последнее десятилетие, остается ряд вопросов относительно того, как инициируется клиренс аутофагии и является ли этот процесс направленным. Работа нескольких исследователей предполагает связь между фагоцитарным и аутофагическим механизмом. LC3 ранее считался маркером исключительно аутофагосом, но недавно он был связан с фагоцитарными вакуолями, в которых отсутствовала определяющая двухмембранная структура аутофагосом: Sanjuan et al.(2007) сообщили, что LC3 рекрутируются на фагосомальную мембрану при поглощении зимозана. Протеомный анализ фагосом латексных шариков из макрофагов RAW264.7 выявил присутствие LC3, и уровни LC3 увеличивались при аутофагии, индуцированной голоданием (Shui et al. , 2008). Наконец, используя как иммунофлуоресцентную микроскопию, так и биохимические подходы, Huang et al. (2009) показали, что LC3 и Atg12 рекрутируются в зарождающиеся фагосомы во время фагоцитоза, опосредованного Fcγ-рецептором и TLR. Поскольку Atg12 в комплексе с Atg5 и Atg16 определяют место липидирования LC3 (Fujita et al., 2008), заманчиво предположить, что LC3 напрямую нацелен на мембраны фагосом. В совокупности эти исследования предполагают более тщательное изучение фагоцитоза, связанного с LC3, и оправдано созревание фагосом. После фагоцитоза PRR могут распознавать бактериальные патогены и задействовать механизм аутофагии для цитоплазматических и вакуолярных патогенов. В поддержку этой модели NOD2 ко-локализован со специфическими для аутофагосом белками (Travassos et al., 2010). Тем не менее, еще предстоит экспериментально показать, что NOD2 непосредственно нацеливается на внутриклеточные бактерии для клиренса посредством аутофагического пути.

Лизосомальное уничтожение микобактерий

Аутофагический и иммунный контроль микобактериальных инфекций способствует проникновению бактерии в лизосому, однако остается ряд вопросов, касающихся механизма уничтожения микобактерий. Мы обнаружили, что солюбилизированные лизосомы, выделенные из покоящихся макрофагов, происходящих из костного мозга, обладают бактерицидным действием как в отношении M. tuberculosis , так и в отношении M. smegmatis (Alonso et al., 2007). Солюбилизированный лизосомальный материал фракционировали с помощью ВЭЖХ, и одна фракция сохранила бактерицидную активность.Масс-спектральный анализ этой фракции показал, что бактерицидная активность связана с убиквитиновыми пептидами. Полноразмерный очищенный убиквитин не обладает бактерицидной активностью, но Ub-пептиды, полученные из расщепления очищенного убиквитина катепсиновыми протеазами или синтезированного пептида Ub2 (STLHLVLRLRGG), обладают бактерицидным действием против Mycobacteria . Впоследствии мы показали, что иммунодеплеция убиквитина из лизосомального экстракта поликлональными антителами против убиквитина приводит к снижению бактерицидной активности (Purdy et al., 2009). Эти данные позволяют предположить, что убиквитилированные белки доставляются в лизосомальный компартмент, где катепсиновые протеиназы высвобождают убиквитиновые пептиды, обладающие антимикробной активностью. Чтобы установить механизм уничтожения бактерий с помощью убиквитиновых пептидов, было важно, чтобы убиквитин локализовался в просвете лизосом, где они вступали бы в непосредственный контакт с бактериями. Мы провели иммуноэлектронную микроскопию и обнаружили, что убиквитин локализуется в просвете электронно-плотных лизосомальных компартментов.Микроскопия инфицированных M.tuberculosis макрофагов показала, что индукция аутофагии усиливает локализацию убиквитина в просвете бактериосодержащих вакуолей (Alonso et al., 2007). Чтобы подтвердить, что аутофагия приводит к увеличению лизосомального убиквитина, мы провели иммуноблотинг на лизосомальных лизатах, выделенных из покоящихся, аутофагических и активированных макрофагов. Лизаты из аутофагических и активированных макрофагов имеют повышенный уровень убиквитина по сравнению с лизатами из покоящихся макрофагов, и это коррелирует с повышенной бактерицидной активностью этих лизосомных лизатов при тестировании in vitro .

Репертуар антимикробных пептидов макрофагов не ограничивается убиквитиновыми пептидами. Другие пептиды с продемонстрированной микобактерицидной активностью включают гепсидин, кателицидин и пептиды, полученные из Fau. Гепсидин экспрессируется в макрофагоподобной клеточной линии RAW264.7 и совместно локализуется с M.tuberculosis в активированных IFN-γ макрофагах (Sow et al., 2007). В макрофагах человеческого происхождения стимуляция витамина D и TLR2 индуцирует транскрипцию кателицидина. В аутофагических макрофагах кателицидин совместно локализуется в вакуолях, содержащих М.tuberculosis , что связано со снижением жизнеспособности бактерий (Liu et al., 2006, 2007; Yuk et al., 2009). Deretic и коллеги недавно сообщили о лизосомной генерации антимикобактериальных пептидов, происходящих из Fau (Ponpuak et al., 2010). Fau представляет собой белок-предшественник, состоящий из 74-аминокислотного полипептида с 38% идентичностью убиквитину, слитого с 59-аминокислотным рибосомным белком S30. Домен S30, обозначенный как убиквицидин, был идентифицирован как компонент стимулированных IFN-γ макрофагов RAW 264. 7, обладающих антимикробной активностью против Listeria monocytogenes (Hiemstra et al., 1999). Fau совместно локализуется с фагосомами M. bovis BCG в аутофагических макрофагах RAW 264.7. Расщепление S30/убихицидина in vitro микобактерицидными пептидами, генерируемыми катепсином L, и удаление Fau из экстрактов фагосом связаны со сниженной бактерицидной способностью. Поскольку Fau также вносит микобактерицидные пептиды в лизосомальные экстракты, наши данные, указывающие на то, что некоторая бактерицидная активность сохраняется при иммунодеплеции лизосомных экстрактов убиквитином, не являются неожиданными.Вероятно, что в лизосомах Ub-пептиды и пептиды, полученные из Fau, действуют синергически со сложной смесью гидролитических ферментов, присутствующих в просвете лизосом, включая протеазы и липазы, способствуя уничтожению бактерий.

Торговля белками, расщепленными на противомикробные пептиды

Как показано ниже, наши данные предполагают, что источником лизосомального убиквитина являются как мультивезикулярные тельца (MVB)/эндоцитарный путь, так и аутофагия (рис. 2). Убиквитин наиболее известен как посттрансляционное дополнение к белкам, предназначенное для их деградации через протеасомы (Ciechanover, 2009).В то время как полиубиквитилирование посредством Lys48-связанной конъюгации нацелено на белки для протеасомной деградации, моноубиквитилирование и Lys63-связанное полиубиквитилирование определяет, какие белки должны быть рециклированы или секвестрированы MVB и эндоцитарным путем (Thrower et al., 2000; Lauwers et al., 2009). ). Формирование MVB важно для рециркуляции и оборота мембранных белков, таких как активированный фактор роста, рецепторы гормонов и цитокинов. MVB также транспортируют неправильно свернутые мембранные белки для лизосомной деградации и, таким образом, способствуют контролю качества клеточных белков.Аутофагия также участвует в клиренсе убиквитилированных белков независимым от протеасом образом. Эти два пути в некоторой степени перекрываются, поскольку и MVB, и аутофагосомы доставляют свое содержимое в лизосому через поздние эндосомальные промежуточные соединения.

Рисунок 2. Аутофагия и путь мультивезикулярных телец (MVB) являются основными источниками лизосомального убиквитина. Изображены пути доставки аутофагосом и MVB, которые, вероятно, доставляют убиквитилированные белки в лизосому.(1) Убиквитилированные белки могут непосредственно подвергаться деградации посредством аутофагического пути. Адаптерные белки p62 и NBR1 обладают убиквитин- и LC3-связывающими доменами, и они могут привязывать убиквитилированные цитоплазматические белки и агрегаты к возникающим аутофагосомам. После индукции аутофагии Alfy перемещается из ядра, чтобы ассоциироваться с Atg5, LC3, p62 и агрегированными белками. Альфи может предоставить подмости (обозначенные решеткой) для сборки механизма аутофагии. (2) Убиквитилированные мембранные белки распознаются комплексом ESCRT для лизосомальной деградации посредством MVB.В отличие от деградации убиквитинированных белков через протеасомы, деубиквитинирование не требуется для лизосомной деградации. В лизосомах пептиды, производные убиквитина, генерируются катепсиновым протеолизом убиквитилированных белков. Индукция аутофагии голоданием или активацией IFN-γ увеличивает концентрацию лизосомального убиквитина, что коррелирует с повышенной микобактерицидной активностью солюбилизированных лизосомальных экстрактов. При индукции аутофагии антимикробный пептид LL-37 и Fau также локализуются в вакуоли, содержащей микобактерии.

Мультивезикулярный корпус

Иммуноэлектронная микроскопия макрофагов, происходящих из костного мозга, с использованием антител против убиквитина показала, что убиквитиновая метка связана с внутренними мембранами структур, напоминающих MVB или поздние эндосомы (Alonso et al., 2007). Биогенез и созревание MVBs требует наличия эндосомального сортирующего комплекса, необходимого для транспорта (ESCRT), который широко изучался как у дрожжей, так и у млекопитающих (Raiborg and Stenmark, 2009).Убиквитилированные белки, предназначенные для MVB, распознаются Hrs и STAM (ESCRT 0), которые впоследствии рекрутируют комплексы ESCRT I, ESCRT II и ESCRT III. Оба комплекса ESCRT I и ESCRT II содержат субъединицы, которые связывают убиквитилированные белки. Комплекс ESCRT III управляет формированием внутренних почкующихся везикул MVB, где сортируется груз, предназначенный для лизосом. В отличие от протеасомной деградации, деубиквитилирование не является необходимым для лизосомной сортировки, кроме как для поддержания свободного убиквитина.У дрожжей деубиквитинирующий фермент (DUB) Doa4 связан с комплексом ESCRT III и способствует удалению убиквитина из белков, предназначенных для вакуолярной деградации. Нулевые мутации Doa4 приводят к истощению свободного убиквитина и дефектам протеолиза как протеасомных, так и вакуолярных субстратов (Swaminathan et al., 1999; Reggiori and Pelham, 2001). В то время как эндоцитарные пути дрожжей и млекопитающих в высокой степени консервативны, роль деубиквитилирования грузовых белков MVB в клетках млекопитающих остается предметом дискуссий (McCullough et al., 2004; Бауэрс и др., 2006 г.; Мидзуно и др., 2006 г. ; Роу и др., 2006). Два DUB млекопитающих, AMSH и UBPY, связаны как с ESCRT 0, так и с ESCRT III и, по-видимому, осуществляют регуляторный контроль над MVB-опосредованной деградацией белка. Наши данные иммуноэлектронной микроскопии, показывающие, что убиквитин присутствует в MVB и электронно-плотных лизосомальных компартментах, предполагают, что деубиквитилирование грузовых белков не является необходимым.

Аутофагосомы

Наши данные демонстрируют, что индукция аутофагии голоданием или активацией IFN-γ приводит к увеличению концентрации убиквитина в солюбилизированных лизосомах.Это коррелирует с повышенной способностью изолированных лизосом к уничтожению бактерий (Alonso et al., 2007). С помощью иммуноэлектронной микроскопии мы локализовали убиквитин в LAMP1-позитивных лизосомальных вакуолях и обнаружили повышение уровня убиквитина в просвете лизосомальных структур при индукции аутофагии. В аутофагических макрофагах убиквитин-положительные вакуоли также были положительными по маркеру аутофагии LC3, что позволяет предположить, что убиквитинированные белки присутствовали в аутофагосомах, которые созрели в аутофаголизосомы. Deretic и др. впоследствии показали, что совместная локализация убиквитина с микобактериями зависит от Atg5 (Ponpuak et al., 2010). Следовательно, аутофагический путь является достоверным источником лизосомального убиквитина и микобактерицидных убиквитиновых пептидов.

Наша работа и работа группы Deretic демонстрируют, что аутофагические макрофаги переносят цитозольный материал в лизосому, где катепсиновые протеазы генерируют микобактерицидные фрагменты. Растущее количество литературы связывает клиренс убиквитилированных белков, присутствующих в цитоплазматических включениях, называемых агресомами или агресомоподобными структурами (ALIS), с аутофагическим путем.Считается, что образование агрегатов, содержащих убиквитилированные белки, уменьшает цитотоксические эффекты таких неправильно свернутых белков. Таким образом, агресомы накапливаются при лечении ингибиторами протеасом или при неврологических расстройствах, таких как болезни Паркинсона и Хантингтона, когда клетка не может эффективно расщеплять убиквитилированные белки. Агресомы образуются за счет активного транспорта убиквитилированных белков к центру организации микротрубочек (MTOC; Johnston et al., 1998). HDAC6, цитоплазматическая деацетилаза гистонов, участвует в этом процессе, поскольку она связывает как динеин, так и убиквитилированные белки (Kawaguchi et al., 2003; Ивата и др., 2005). По-видимому, HDAC6 играет роль в зависимой от микротрубочек концентрации убиквитилированных белков, а также в локализации аутофагического механизма в агресомах, чтобы способствовать эффективной деградации основного белка (Pandey et al., 2007). Работа Брумелла и его коллег недавно задокументировала присутствие убиквитилированных белковых агрегатов, называемых ALIS, которые не связаны с MTOC в иммунных и неиммунных клетках в условиях стресса (Canadien et al., 2005; Szeto et al., 2006). Протеасома рекрутируется в эти ALIS, но они деградируют в присутствии протеасомных ингибиторов и положительны по LC3, что указывает на механизм аутофагического клиренса. У мышей, лишенных генов аутофагии Atg5 или Atg7 , обнаруживаются признаки нейродегенерации, и, несмотря на нормальную функцию протеасом, агрегаты убиквитилированных белков накапливаются в цитозоле нервных клеток (Komatsu et al. , 2005; Hara et al., 2006). Наконец, в аутофагосомах были обнаружены как свободный убиквитин, так и модифицированные убиквитином белки (Schwartz et al., 1988, 1992; Ленк и др., 1992; Лоу и др., 1995).

Обширные данные связывают убиквитилирование с лизосомной деградацией через аутофагосомы, но только недавно был выяснен механизм, с помощью которого убиквитилированные белки распознаются аутофагическим аппаратом. Бьоркой и др. (2005) показали, что убиквитин-связывающий белок р62 взаимодействует с убиквитином и маркером аутофагии LC3. Их данные свидетельствуют о том, что аутофагосомы распознают и избирательно секвестрируют убиквитилированные белковые агрегаты для лизосомной деградации.Последующий анализ показал, что p62 непосредственно взаимодействует с LC3 через короткую область взаимодействия LC3 (LIR), расположенную между его доменом цинковых пальцев и убиквитин-связывающим доменом UBA (Komatsu et al., 2007; Pankiv et al., 2007). NBR1 является вторым белком, связанным с селективной аутофагией убиквитилированных белковых агрегатов. Микроскопия показала, что NBR1 рекрутируется в LC3-позитивные, убиквитин-позитивные белковые агрегаты. Как и p62, NBR1 содержит домен UBA и домен LIR, которые необходимы для связывания убиквитилированных белков и аутофагической деградации соответственно (Kirkin et al., 2009). NBR1, по-видимому, играет компенсаторную роль в тканях с нокаутом p62, предотвращая накопление агрегатов убиквитилированных белков. Однако последние данные свидетельствуют о том, что p62 и NBR1 выполняют разные функции во врожденном иммунитете. p62, но не NBR1, совместно с M. bovis BCG в аутофагических макрофагах (Ponpuak et al., 2010). p62 образует комплекс с Fau и убиквитилированными белками через свой домен UBA и, по-видимому, непосредственно доставляет эти белки в лизосому, где могут генерироваться антимикобактериальные пептиды.Следовательно, p62 играет важную роль в создании микобактерицидной способности лизосом.

При связывании убиквитилированных белков с помощью p62 и NBR1 должен быть задействован механизм аутофагии, чтобы стимулировать образование и клиренс аутофагосом. FYVE-домен-содержащий белок Alfy, по-видимому, играет роль в этом процессе. После индукции аутофагии Alfy перемещается из ядра и мультимеризуется, образуя сетку, которая ассоциируется с убиквитилированными белками и частично локализуется с вакуолями, положительными по маркерам аутофагии Atg5 и LC3 (Simonsen et al., 2004). Дальнейший анализ показывает, что Alfy напрямую взаимодействует с Atg5 через домен WD40 и образует комплекс с LC3, p62 и NBR1. Сверхэкспрессия Alfy подавляет токсические эффекты агрегации белков, и Johansen с коллегами предполагают, что Alfy действует как каркас, способствующий клиренсу макроаутофагии (Filimonenko et al., 2010). В совокупности эти данные обеспечивают основу для нашего понимания распознавания и аутофагической доставки убиквитилированных белков в лизосомы.

Аутофагический клиренс М.tuberculosis зависит от p62-опосредованной доставки цитоплазматических белков с бактерицидным потенциалом в вакуоль, содержащую микобактерии. Однако стоит отметить, что другие патогены, которые являются цитозольными или находятся в поврежденных вакуолях, могут совместно локализоваться с убиквитином и, таким образом, становятся мишенями для аутофагического клиренса. Цитозольные мутанты Listeria monocytogenes actA связаны с полиубиквитином и p62 и удаляются с помощью аутофагического механизма (Yoshikawa et al., 2009). Во время инфекции эпителиальных клеток небольшая популяция из Salmonella enterica получает доступ к цитозолю и впоследствии совместно локализуется с убиквитином, LC3 и p62 (Birmingham et al., 2006; Чжэн и др., 2009). Дальнейший анализ показал, что для рекрутирования LC3 и эффективного аутофагического клиренса S. enterica требуется белок NDP52 (Thurston et al., 2009). Подобно p62 и NBR1, NDP52 является адаптерным белком, который напрямую связывает убиквитин и LC3. Исследования нокдауна показывают, что p62 и NDP52 рекрутируются независимо в S. enterica и что два белка не локализуются совместно, а окружают бактерию в различных микродоменах (Cemma et al., 2011).Убиквитин также ассоциируется с частью внутриклеточных M. marinum , видов микобактерий, которые избегают фагосомы и остаются в цитозоле (Collins et al. , 2009). В течение 24 ч связанный с убиквитином M. marinum локализуется в LAMP1-положительных двухмембранных вакуолях. Бактериальная секвестрация происходит независимо от Atg5, но судьба этих бактерий не была определена. Остается ряд ключевых вопросов, касающихся механизмов, лежащих в основе ubiquitin-опосредованного аутофагического клиренса бактерий, включая идентичность ubiquitin ligase(s), убиквитинированного субстрата(ов) и адапторных белков, необходимых для этого процесса.

Механизм действия уби-пептида

Мы использовали биохимический и генетический подходы, чтобы лучше понять бактерицидную активность лизосомальных Ub-пептидов и их взаимодействие с микобактериями. Во многих наших исследованиях используется синтетическая модель Ub-пептида Ub2, которая была первоначально идентифицирована Kieffer et al. (2003) в качестве противогрибкового пептида, обладающего также активностью в отношении некоторых грамположительных бактерий. Наша модель, согласно которой Ub-пептиды вносят вклад в микобактерицидную способность лизосом, зависит от способности этих пептидов функционировать при низком pH. Наши экспериментов in vitro с синтетическим бактерицидным убиквитиновым пептидом Ub2 проводят в стандартной микобактериальной среде 7H9 при pH 6,6. Незрелые и зрелые микобактерии, содержащие фагосомы, имеют pH 6,2 и pH 5–5,5 соответственно (Sturgill-Koszycki et al., 1994; Schaible et al., 1998; Via et al., 1998; de Chastellier and Thilo, 2006). Чтобы определить, влияет ли pH на бактерицидную способность Ub2, мы обрабатывали бактерии в среде 7H9 при pH 5, pH 5,5, pH 6 и pH 6,6. Ub2 был функционален при каждом из этих рН и проявлял наибольшую бактерицидную активность при рН 5.5 и рН 6 (Purdy et al., 2009). Эти данные демонстрируют, что убиквитиновые пептиды функциональны при физиологически релевантном рН фаголизосомного пути.

Поскольку Ub2 представляет собой положительно заряженный пептид из 12 аминокислот, мы предположили, что он может вести себя как катионный антимикробный пептид. Считается, что эти законсервированные компоненты врожденного иммунитета действуют, разрушая бактериальную мембрану. Для непосредственного измерения целостности микобактериальной мембраны на интактных бактериях был проведен анализ с использованием рН-чувствительного флуорофора (рис. 3).Цитоплазма M. smegmatis была помечена проникающим через мембрану зондом 5-хлорметилфлуоресцеиндиацетатом (CMFDA), который после поглощения превращается в непроницаемую для мембран форму. Флуоресцентное излучение флуоресцеина при 520 нм чувствительно к рН при возбуждении при 490 нм, но нечувствительно к рН при возбуждении при 450 нм. Внутриклеточный рН меченых бактерий был нейтральным, и бактерии помещали в суспензию, забуференную при рН 5,5. Таким образом, потерю целостности мембраны измеряли как изменение флуоресценции при воздействии на внутриклеточный флуорофор внеклеточного рН.В качестве положительного контроля бактерии обрабатывали в течение 5 мин ионофором нигерицином. Это привело к сдвигу эмиссии флуоресценции, указывающему на то, что внутриклеточный рН снизился с рН 7 до рН 5,5 (рис. 3). 5-минутная обработка Ub2 приводила к падению внутриклеточного pH до pH 5,8. Эти эксперименты показывают, что обработка Ub2 ухудшает функцию мембраны и приводит к воздействию внешнего pH (рис. 3 и Purdy et al., 2009). Текущая работа в нашей лаборатории показывает, что Ub2 взаимодействует с мембранами и принимает стабильную структуру в средах, имитирующих мембраны.Заряд пептида и его первичная последовательность важны как для стабильного внедрения в мембраны, так и для бактерицидной активности. Хотя между убиквитином и доменом S30/убиквицидина Fau нет существенной гомологии, оба белка в значительной степени состоят из положительно заряженных аминокислот. Следовательно, пептиды, полученные из убиквитина и Fau, вероятно, являются катионными, что, вероятно, важно для их микобактерицидной функции. Наши данные по Ub2 согласуются со свойствами катионных антимикробных пептидов, которые, как считается, опосредуют уничтожение бактерий посредством мультимеризации и внедрения в мембраны.Некоторые антимикробные пептиды могут также напрямую ингибировать внутриклеточные процессы, такие как синтез нуклеиновых кислот или белков (Brogden, 2005), но у нас нет никаких доказательств того, что Ub2 функционирует таким образом.

Рис. 3. Микобактерицидная активность Ub-пептидов. Был разработан кинетический анализ, который зависит от рН-чувствительных и рН-нечувствительных длин волн возбуждения карбоксифлуоресцеина. Меченный CMFDA M. smegmatis mc 2 155 ресуспендировали в буфере (pH 5.5). Излучение флуоресценции при 520 нм измеряли при длинах волн возбуждения 450 и 490 нм с течением времени. В момент времени, указанный стрелкой, бактерии обрабатывали либо 10 мМ нигерицина (слева), либо 100 мкМ Ub2 (справа). Обработанные и необработанные образцы показаны черными ромбами и серыми квадратами соответственно. Коэффициент возбуждения был преобразован в рН путем регрессии. Рисунок адаптирован из Purdy et al. (2009).

Мы предположили, что выделение бактериальных мутантов с повышенной устойчивостью к бактерицидному производному от убиквитина пептиду Ub2 поможет понять механизм его действия.Мы провели скрининг библиотеки мутантов транспозонов на наличие мутантов M. smegmatis , которые проявляли повышенную устойчивость к бактерицидной активности синтетического производного убиквитина пептида Ub2 (Purdy et al., 2009). Мутанты, устойчивые к Ub2, были более устойчивы к уничтожению макрофагов, что согласуется с нашим наблюдением, что Ub-пептиды способствуют уничтожению лизосом. Объединяющей чертой устойчивых к Ub2 мутантов было то, что они проявляли пониженную проницаемость внешней мембраны по сравнению с бактериями дикого типа.Чтобы определить, делает ли снижение проницаемости мембран у мутантов, устойчивых к Ub2, эти бактерии более устойчивыми к другим противомикробным пептидам, мутантов M. smegmatis , устойчивых к Ub2, подвергали воздействию кателицидина LL-37, пептида, полученного из LL-37, с повышенной микобактерицидной активностью. активность (LL-37 18–37), гепсидин и производный гранулизина пептид granF2. Четыре Ub2-резистентных мутанта M. smegmatis также были устойчивы к бактерицидному действию этих других противомикробных пептидов (Purdy et al. , 2009). Наши данные подтверждают модель, в которой доступ антимикробных пептидов хозяина, включая убиквитиновые пептиды, к внутренней мембране микобактерий зависит от проницаемости внешней мембраны. Как только эти пептиды получают доступ к внутренней мембране, мы предполагаем, что они мультимеризуются, внедряются в мембрану и образуют поры или иным образом нарушают целостность мембраны бактерии. Повреждение мембраны, вероятно, подвергает бактерию воздействию внешних условий, таких как низкий pH лизосомы, и со временем способствует утечке цитоплазмы, что способствует гибели бактерий.Вклад низкой проницаемости мембран в внутреннюю резистентность микобактерий давно оценен (Barry, 2001). Наши результаты подчеркивают вклад этой внутренней устойчивости к противомикробным соединениям хозяина и внутриклеточной среде.

Заключение

Аутофагия стала ключевым компонентом защиты хозяина от заражения внутриклеточными патогенами. В контексте инфекций M.tuberculosis аутофагия играет две роли. Во-первых, аутофагия обеспечивает механизм, с помощью которого цитоплазматический материал доставляется в лизосому, где расщепление некоторых белков высвобождает микобактерицидные пептиды.Во-вторых, аутофагия способствует слиянию M.tuberculosis -содержащей фагосомы с лизосомой и, таким образом, доставляет патоген в компартмент, обогащенный микобактерицидными пептидами. Наша работа посвящена микобактерицидным свойствам Ub-пептидов, а именно их способности разрушать мембраны микобактерий. Вероятно, что в лизосомах Ub-пептиды действуют синергически с другими микобактерицидными пептидами, генерируемыми в лизосомах, и сложной смесью лизосомальных гидролаз, способствуя уничтожению бактерий.Мы ожидаем, что будущие исследования полностью выяснят механизм действия убиквитинового пептида и определят, является ли этот механизм общим для лизосомальных микобактерицидных пептидов.

Заявление о конфликте интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Работа в лаборатории Purdy поддерживается грантами Джорджианы Э.Парди из Национального института здравоохранения (AI079399), Медицинского фонда Коллинза и Фонда медицинских исследований при OHSU.

Ссылки

Алонсо, С., Пете, К., Рассел, Д.Г., и Парди, Г.Е. (2007). Лизосомальное уничтожение Mycobacterium , опосредованное пептидами, производными убиквитина, усиливается аутофагией. Проц. Натл. акад. науч. США 104, 6031–6036.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Бирмингем, К.Л., Смит, А.С., Баковски, М.А., Йошимори, Т.и Брумелл, Дж. Х. (2006). Аутофагия контролирует инфекцию Salmonella в ответ на повреждение вакуоли, содержащей Salmonella . Дж. Биол. хим. 281, 11374–11383.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Бьоркой Г., Ламарк Т., Брех А., Аутзен Х., Перандер М., Оверватн А., Стенмарк Х. и Йохансен Т. (2005). p62/SQSTM1 образует белковые агрегаты, расщепляемые в результате аутофагии, и оказывает защитное действие на индуцированную хантингтином гибель клеток. J. Cell Biol. 171, 603–614.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бауэрс, К., Пайпер, С.К., Эделинг, М.А., Грей, С.Р., Оуэн, Д.Дж., Ленер, П.Дж., и Луцио, Дж.П. (2006). Деградация эндоцитированного эпидермального фактора роста и убиквитинированного вирусом главного комплекса гистосовместимости класса I не зависит от ESCRTII млекопитающих. Дж. Биол. хим. 281, 5094–5105.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Брогден, К.А. (2005). Антимикробные пептиды: порообразователи или ингибиторы метаболизма у бактерий? Нац. Преподобный Микробиолог. 3, 238–250.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Брукс М. Н., Раджарам М. В., Азад А. К., Амер А. О., Вальдивия-Аренас М. А., Парк Дж. Х., Нуньес Г. и Шлезингер Л. С. (2010). NOD2 контролирует характер воспалительной реакции и последующую судьбу Mycobacterium tuberculosis и M. bovis BCG в макрофагах человека. Сотовый.Микробиол . doi: 10.1111/j.1462-5822.2010.01544.x. (Принято к публикации).

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Канадиен, В., Тан, Т., Зильбер, Р., Сето, Дж., Перрин, А.Дж., и Брумелл, Дж.Х. (2005). Передний край: микробные продукты вызывают образование структур, индуцированных агресомоподобными дендритными клетками, в макрофагах. Дж. Иммунол. 174, 2471–2475.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Джемма, М., Ким, П.К., и Брумелл, Дж. Х. (2011). Убиквитин-связывающие адапторные белки p62/SQSTM1 и NDP52 независимо рекрутируются в ассоциированные с бактериями микродомены, чтобы нацелить Salmonella на путь аутофагии. Аутофагия 7, 22–26.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Чан, Дж., Син, Ю., Маглиоццо, Р.С., и Блум, Б.Р. (1992). Уничтожение вирулентных Mycobacterium tuberculosis реактивными промежуточными соединениями азота, продуцируемыми активированными мышиными макрофагами. Дж. Экспл. Мед. 175, 1111–1122.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Чехановер, А. (2009). Прослеживая историю протеолитической системы убиквитина: новаторская статья. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 387, 1–10.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Клеменс, Д.Л., и Хорвиц, Массачусетс (1996). Фагосома Mycobacterium tuberculosis взаимодействует с ранними эндосомами и доступна для экзогенно вводимого трансферрина. Дж. Экспл. Мед. 184, 1349–1355.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Клеменс, Д.Л., Ли, Б.Ю., и Хорвиц, Массачусетс (2000). Отклоняющаяся экспрессия Rab5 на фагосомах, содержащих внутриклеточные патогены Mycobacterium tuberculosis и Legionella pneumophila , связана с измененной судьбой фагосом. Заразить. Иммун. 68, 2671–2684.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Коллинз, Калифорния, Де Мазьер А., ван Дейк С. , Карлссон Ф., Клумперман Дж. и Браун Э. Дж. (2009). Atg5-независимая секвестрация убиквитинированных микобактерий. PLoS Патог. 5, е1000430. doi: 10.1371/journal.ppat.1000430

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Купер А.М., Далтон Д.К., Стюарт Т.А., Гриффин Дж.П., Рассел Д.Г. и Орм И.М. (1993). Диссеминированный туберкулез у мышей с нарушенным геном гамма-интерферона. Дж. Экспл. Мед. 178, 2243–2247.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Купер, А.М., Сигал, Б.Х., Франк, А.А., Холланд, С.М., и Орм, И.М. (2000). Временная потеря устойчивости к туберкулезу легких у мышей p47(phox-/-). Заразить. Иммун. 68, 1231–1234.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Дарвин, К. Х., Эрт, С., Гутьеррес-Рамос, Дж. К., Вейх, Н., и Натан, К. Ф. (2003). Протеасома Mycobacterium tuberculosis необходима для устойчивости к оксиду азота. Наука 302, 1963–1966.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

де Шателье, К., и Тило, Л. (2006). Истощение холестерина в макрофагах, инфицированных Mycobacterium avium, преодолевает блокирование созревания фагосом и приводит к обратимой секвестрации жизнеспособных микобактерий в аутофагических вакуолях, происходящих из фаголизосом. Сотовый. микробиол. 8, 242–256.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Дельгадо, М.А., Эльмауэд, Р. А., Дэвис, А. С., Кией, Г., и Деретик, В. (2008). Толл-подобные рецепторы контролируют аутофагию. EMBO J. 27, 1110–1121.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Эрт, С., и Шнаппингер, Д. (2009). Стратегии выживания микобактерий в фагосоме: защита от стрессов хозяина. Сотовый. микробиол. 11, 1170–1178.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Филимоненко М., Исаксон П. , Финли, К.Д., Андерсон, М., Джонг, Х., Мелиа, Т.Дж., Бартлетт, Б.Дж., Майерс, К.М., Биркеланд, Х.К., Ламарк, Т., Крайнк, Д., Брех, А., Стенмарк, Х. , Симонсен, А., и Ямамото, А. (2010). Избирательная макроаутофагическая деградация агрегированных белков требует PI3P-связывающего белка Alfy. мол. Ячейка 38, 265–279.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Флинн, Дж. Л., Чан, Дж., Триболд, К. Дж., Далтон, Д. К., Стюарт, Т. А., и Блум, Б. Р. (1993). Существенная роль гамма-интерферона в устойчивости к инфекции Mycobacterium tuberculosis . Дж. Экспл. Мед. 178, 2249–2254.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Фратти, Р. А., Чуа, Дж., Вернь, И., и Деретик, В. (2003). Mycobacterium tuberculosis гликозилированный фосфатидилинозитол вызывает остановку созревания фагосом. Проц. Натл. акад. науч. США 100, 5437–5442.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Фудзита Н., Ито Т. , Омори Х., Фукуда М., Нода Т. и Йошимори Т. (2008). Комплекс Atg16L определяет место липидирования LC3 для биогенеза мембран при аутофагии. мол. биол. Сотовый 19, 2092–2100.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Гутьеррес, М. Г., Мастер, С. С., Сингх, С. Б., Тейлор, Г. А., Коломбо, М. И., и Деретик, В. (2004). Аутофагия представляет собой защитный механизм, ингибирующий выживание БЦЖ и Mycobacterium tuberculosis в инфицированных макрофагах. Сотовый 119, 753–766.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Хара Т., Накамура К., Мацуи М., Ямамото А., Накахара Ю., Судзуки-Мигисима Р., Йокояма М., Мисима К., Сайто И., Окано Х. и Мидзусима Н. (2006). Подавление базальной аутофагии в нервных клетках вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей. Природа 441, 885–889.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Hiemstra, P. S., van den Barselaar, M.T., Roest, M., Nibbering, P.H., and van Furth, R. (1999). Убиквицидин, новый мышиный микробицидный белок, присутствующий в цитозольной фракции макрофагов. Дж. Лейкок. биол. 66, 423–428.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Хуанг, Дж., Канадиен, В., Лам, Г.Ю., Стейнберг, Б.Е., Динауэр, М.С., Магалхаес, М.А., Глогауэр, М., Гринштейн, С., и Брумелл, Дж. Х. (2009). Активация антибактериальной аутофагии НАДФН-оксидазами. Проц. Натл. акад. науч. США 106, 6226–6231.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Индриго, Дж., Хантер, Р.Л.Дж., и Актер, Дж.К. (2003). Кордовый фактор трегалоза-6,6′-димиколат (TDM) опосредует события переноса во время микобактериальной инфекции мышиных макрофагов. Микробиология 149, 2049–2059.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ивата, А., Райли, Б.Е., Джонстон, Дж.А., и Копито, Р.Р. (2005). HDAC6 и микротрубочки необходимы для аутофагической деградации агрегированного гентингтина. Дж. Биол. хим. 280, 40282–40292.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Канг, П. Б., Азад, А. К., Торреллес, Дж. Б., Кауфман, Т. М., Бехарка, А., Тибесар, Э., ДесЖарден, Л.Э. и Шлезингер Л.С. (2005). Рецептор маннозы макрофагов человека направляет Mycobacterium tuberculosis липоарабиноманнан-опосредованный биогенез фагосом. Дж. Экспл. Мед. 202, 987–999.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Кавагути Ю., Ковач Дж. Дж., Маклаурин А., Вэнс Дж. М., Ито А. и Яо Т. П. (2003). Деацетилаза HDAC6 регулирует образование агресом и жизнеспособность клеток в ответ на стресс неправильно свернутых белков. Сотовый 115, 727–738.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Киффер, А. Э., Гумон, Ю., Ру, О., Шассеро-Голаз, С., Нулланс, Г., Гаснье, К., Аунис, Д., и Мец-Бутиге, М. Х. (2003). N- и C-концевые фрагменты убиквитина важны для антимикробной активности. FASEB J. 17, 776–778.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Кирисако Т., Итимура Ю., Окада Х., Кабея Ю., Мидзусима Н., Йошимори Т., Осуми М., Такао Т., Нода Т. и Осуми Ю. (2000). Обратимая модификация регулирует состояние связывания с мембраной Apg8/Aut7, необходимое для аутофагии и пути нацеливания цитоплазмы на вакуоли. J. Cell Biol. 151, 263–276.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Киркин В., Ламарк Т., Соу Ю.С., Бьоркой Г., Нанн Дж.Л., Бруун Дж.А., Швец Э., Макьюэн Д.Г., Клаузен Т.Х., Уайлд П., Билушич И. , Тёрийя, Дж. П., Оверватн, А., Ishii, T., Elazar, Z., Komatsu, M., Dikic, I., and Johansen, T. (2009). A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. Mol. Cell 33, 505–516.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text

Komatsu, M., Waguri, S., Koike, M., Sou, Y. S., Ueno, T., Hara, T., Mizushima, N., Iwata, J., Ezaki, J. , Murata, S., Hamazaki, J., Nishito, Y., Iemura, S., Natsume, T., Yanagawa, T., Uwayama, J., Warabi, E., Yoshida, H., Ishii, T., Kobayashi, A., Yamamoto, M., Юэ З., Утияма Ю., Коминами Э. и Танака К. (2007). Гомеостатические уровни p62 контролируют образование цитоплазматических телец включения у мышей с дефицитом аутофагии. Сотовый 131, 1149–1163.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Комацу М., Вагури С., Уэно Т., Ивата Дж., Мурата С., Танида И., Эдзаки Дж., Мидзусима Н., Осуми Ю., Утияма Ю. , Коминами, Э., Танака, К., и Тиба, Т. (2005). Нарушение вызванной голоданием и конститутивной аутофагии у мышей с дефицитом Atg7. J. Cell Biol. 169, 425–434.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ленк, С.Е., Данн, В.А.Дж., Трауш, Дж.С., Чехановер, А., и Шварц, А.Л. (1992). Убиквитин-активирующий фермент Е1 связан с созреванием аутофагических вакуолей. J. Cell Biol. 118, 301–308.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лю, П. Т., Стенгер, С., Ли, Х., Венцель, Л., Тан, Б. Х., Круцик, С.Р., Очоа, М.Т., Шаубер, Дж., Ву, К., Мейнкен, К., Камен, Д.Л., Вагнер, М., Балс, Р., Штайнмейер, А., Цугель, У., Галло, Р.Л., Айзенберг Д., Хьюисон М., Холлис Б.В., Адамс Дж.С., Блум Б.Р. и Модлин Р.Л. (2006). Толл-подобный рецептор запускает опосредованный витамином D антимикробный ответ человека. Наука 311, 1770–1773.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лю П.Т., Стенгер С., Танг Д.Х. и Модлин Р.Л. (2007).Передовой опыт: опосредованная витамином D антимикробная активность человека в отношении Mycobacterium tuberculosis зависит от индукции кателицидина. Дж. Иммунол. 179, 2060–2063.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Лоу, П., Доэрти, Ф.Дж., Феллингер, Э., Сасс, М. , Майер, Р.Дж., и Ласло, Л. (1995). Родственные органеллы эндосомно-лизосомной системы содержат различный репертуар убиквитинированных белков в клетках насекомых Sf9. ФЭБС Письмо. 368, 125–131.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

МакГурн, Дж. А., и Кокс, Дж. С. (2007). Генетический скрининг мутантов Mycobacterium tuberculosis , дефектных по остановке созревания фагосом, идентифицирует компоненты системы секреции ESX-1. Заразить. Иммун . 75, 2668–2678.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Макмикинг, Дж. Д., Норт, Р. Дж., Лакурс, Р., Маджетт, Дж. С., Шах, С. К.и Натан С.Ф. (1997). Идентификация синтазы оксида азота как защитного локуса против туберкулеза. Проц. Натл. акад. науч. США 94, 5243–5248.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Мизуно Э., Кобаяши К., Ямамото А., Китамура Н. и Комада М. (2006). Деубиквитинирующий фермент UBPY регулирует уровень убиквитинирования белка на эндосомах. Дорожное движение 7, 1017–1031.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Пандей, Ю.Б., Ни З., Батлеви Ю., Маккрей Б.А., Ритсон Г.П., Недельски Н.Б., Шварц С.Л., ДиПросперо Н.А., Найт М.А., Шульдинер О., Падманабхан Р., Хильд М. ., Берри, Д.Л., Гарза, Д., Хабберт, К.С., Яо, Т.П., Бэреке, Э.Х., и Тейлор, Дж.П. (2007). HDAC6 спасает нейродегенерацию и обеспечивает важную связь между аутофагией и ИБП. Природа 447, 859–863.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Панкив С., Клаузен Т.Х., Ламарк Т., Брех А., Бруун Дж. А., Аутзен Х., Оверватн А., Бьоркой Г. и Йохансен Т. (2007). p62/SQSTM1 связывается непосредственно с Atg8/LC3, чтобы способствовать деградации агрегатов убиквитинированного белка посредством аутофагии. Дж. Биол. хим. 282, 24131–24145.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Пете, К., Свенсон, Д.Л. , Алонсо, С., Андерсон, Дж., Ван, К., и Рассел, Д.Г. (2004). Выделение мутантов Mycobacterium tuberculosis , дефектных по остановке созревания фагосом. Проц. Натл. акад. науч. США 101, 13642–13647.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Понпуак, М., Дэвис, А.С., Робертс, Э.А., Дельгадо, М.А., Динкинс, К., Чжао, З., Вирджин, Х.В. , В. (2010). Доставка цитозольных компонентов с помощью аутофагического адапторного белка р62 наделяет аутофагосомы уникальными антимикробными свойствами. Иммунитет 32, 329–341.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Парди, Г.Э., Нидервейс, М., и Рассел, Д.Г. (2009). Снижение проницаемости внешней мембраны защищает микобактерии от уничтожения пептидами, производными убиквитина. мол. микробиол. 73, 844–857.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Реджиори, Ф., и Пелхэм, Х. Р. (2001) Сортировка белков в мультивезикулярные тельца: убиквитин-зависимое и -независимое нацеливание. EMBO J. 20, 5176–5186.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Роде, К., Йейтс, Р. М., Парди, Г. Э., и Рассел, Д. Г. (2007). Mycobacterium tuberculosis и среда внутри фагосомы. Иммунол. Ред. 219, 37–54.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Роу, П.Е., Прайор, И.А., Маккалоу, Дж., Клаг, М.Дж., и Урбе, С. (2006). Убиквитинизопептидаза UBPY регулирует динамику эндосомального убиквитина и необходима для подавления рецепторов. Дж. Биол. хим. 281, 12618–12624.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Санхуан, М.А., Диллон С.П., Тейт С.В., Мошиах С., Дорси Ф., Коннелл С., Комацу М., Танака К., Кливленд Дж.Л., Витофф С. и Грин Д.Р. ( 2007). Передача сигналов Toll-подобных рецепторов в макрофагах связывает путь аутофагии с фагоцитозом. Природа 450, 1253–1257.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Schaible, U. E., Sturgill-Koszycki, S., Schlesinger, P.H., and Russell, D.G. (1998). Активация цитокинов приводит к подкислению и увеличивает созревание фагосом, содержащих Mycobacterium avium, в мышиных макрофагах. Дж. Иммунол. 160, 1290–1296.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Шерц-Шуваль Р., Швец Э., Фасс Э., Шорер Х., Гил Л. и Элазар З. (2007). Активные формы кислорода необходимы для аутофагии и специфически регулируют активность Atg4. EMBO J. 26, 1749–1760.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Шлезингер, Л. С., Азад, А. К., Торреллес, Дж. Б., Робертс, Э., Вернь, И., и Деретик, В.(2008). «Детерминанты фагоцитоза, биогенеза фагосом и аутофагии для Mycobacterium tuberculosis », в Handbook of Tuberculosis: Immunology and Cell Biology , eds SHE Kaufmann and WJ Britton (Weinheim: Wiley-VCH), 1–22.

Шварц, А.Л., Брандт, Р.А., Гёзе, Х., и Чехановер, А. (1992). Стресс-индуцированные изменения аутофагического пути: связь с убиквитиновой системой. утра. Дж. Физиол. 262, C1031–C1038.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Шварц, А.L., Ciechanover, A., Brandt, R.A., and Geuze, H.J. (1988). Иммуноэлектронно-микроскопическая локализация убиквитина в клетках гепатомы. EMBO J. 7, 2961–2966.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Шуй, В., Шеу, Л., Лю, Дж., Смарт, Б., Петцольд, С.Дж., Хси, Т.Ю., Питчер, А., Кислинг, Дж.Д., и Бертоцци, К.Р. (2008). Мембранная протеомика фагосом предполагает связь с аутофагией. Проц. Натл. акад. науч. США 105, 16952–16957.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Симонсен, А., Birkeland, HC, Gillooly, DJ, Mizushima, N., Kuma, A., Yoshimori, T., Slagsvold, T., Brech, A., and Stenmark, H. (2004) Alfy, роман FYVE-domain- содержащие белок, связанный с белковыми гранулами и аутофагическими мембранами. J. Cell Sci . 117, 4239–4251.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Соу, Ф.Б., Флоренс, В.К., Сатоскар, А.Р., Шлезингер, Л.С., Цвиллинг, Б.С., и Лафуз, В.П. (2007). Экспрессия и локализация гепсидина в макрофагах: роль в защите хозяина от туберкулеза. Дж. Лейкок. биол. 82, 934–945.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Sturgill-Koszycki, S., Schlesinger, P.H., Chakraborty, P., Haddix, P.L., Collins, H.L., Fok, A.K., Allen, R.D., Gluck, S.L., Heuser, J., and Russell, D.G. (1994). Отсутствие подкисления в фагосомах Mycobacterium , вызванное исключением везикулярной протон-АТФазы. Наука 263, 678–681.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сваминатан, С., Америкак, А.Ю., и Хохштрассер, М. (1999). Деубиквитинирующий фермент Doa4 необходим для гомеостаза убиквитина в дрожжах. мол. биол. Сотовый 10, 2583–2594.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Сзето, Дж., Канюк, Н.А., Канадиен, В., Нисман, Р., Мидзусима, Н., Йошимори, Т., Базетт-Джонс, Д.П., и Брумелл, Дж.Х. (2006). ALIS представляют собой вызванные стрессом компартменты для хранения белков для субстратов протеасомы и аутофагии. Аутофагия 2, 189–199.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Танида И., Соу Ю. С., Эзаки Дж., Минемацу-Икегучи Н., Уэно Т. и Коминами Э. (2004). HsAtg4B/HsApg4B/аутофагин-1 расщепляет карбоксильные концы трех гомологов Atg8 человека и делипидирует белок легкой цепи 3, ассоциированный с микротрубочками, и белок-фосфолипидные конъюгаты, ассоциированные с рецептором GABAA. Дж. Биол. хим. 279, 36268–36276.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Терстон, Т.Л., Рыжаков Г., Блур С., фон Мухлинен Н. и Рандоу Ф. (2009). Адаптер TBK1 и рецептор аутофагии NDP52 ограничивают пролиферацию бактерий, покрытых убиквитином. Нац. Иммунол. 10, 1215–1221.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Тивари, С., Чой, Х. П., Мацузава, Т., Пайперт, М., и МакМикинг, Дж. Д. (2009). Нацеливание GTPase Irgm1 на фагосомную мембрану через PtdIns(3,4)P(2) и PtdIns(3,4,5)P(3) способствует повышению иммунитета к микобактериям. Нац. Иммунол. 10, 907–917.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Торреллес, Дж. Б., Азад, А. К., и Шлезингер, Л. С. (2006). Тонкая дискриминация в распознавании отдельных видов фосфатидил-мио-инозитола маннозидов из Mycobacterium tuberculosis рецепторами распознавания лектинового паттерна С-типа. Дж. Иммунол. 177, 1805–1816 гг.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Travassos, L.H., Carneiro, L.А., Рамджит, М., Хасси, С., Ким, Ю. Г., Магалхаес, Дж. Г., Юань, Л., Соареш, Ф., Чеа, Э., Ле Бурис, Л., Бонека, И. Г., Аллауи, А. , Джонс, Н.Л., Нуньес, Г., Жирарден, С.Э., и Филпотт, Д.Дж. (2010). Nod1 и Nod2 направляют аутофагию, рекрутируя ATG16L1 на плазматическую мембрану в месте проникновения бактерий. Нац. Иммунол. 11, 55–62.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Вернь, И., Фратти, Р. А., Хилл, П. Дж., Чуа, Дж., Белисл, Дж., и Деретик, В. (2004). Mycobacterium tuberculosis Задержка созревания фагосом: микобактериальный аналог фосфатидилинозитола фосфатидилинозитолманнозид стимулирует раннее слияние эндосом. мол. биол. Мобильный 15, 751–760.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Виа, Л.Е., Деретик, Д., Улмер, Р.Дж., Хиблер, Н.С., Хубер, Л.А., и Деретик, В. (1997). Задержка созревания микобактериальных фагосом вызвана блокировкой слияния пузырьков между стадиями, контролируемыми rab5 и rab7. Дж. Биол. хим. 272, 13326–13331.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Виа Л.Э., Фратти Р.А., Макфалоне М., Паган-Рамос Э., Деретик Д. и Деретик В. (1998). Влияние цитокинов на созревание микобактериальных фагосом. J. Cell Sci. 111, 897–905.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Xu, Y., Jagannath, C., Liu, X.D., Sharafkhaneh, A., Kolodziejska, K.E., and Eissa, N.T. (2007). Толл-подобный рецептор 4 является сенсором аутофагии, связанной с врожденным иммунитетом. Иммунитет 27, 135–144.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Йошикава Ю., Огава М., Хайн Т., Йосида М., Фукумацу М., Ким М., Мимуро Х., Накагава И., Янагава Т., Исии Т. , Какизука А., Штул Э., Чакраборти Т. и Сасакава К. (2009). Listeria monocytogenes ActA-опосредованное избегание аутофагического распознавания. Нац. Клеточная биол. 11, 1233–1240.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Юк, Дж.М., Шин, Д.М., Ли, Х.М., Ян, К.С., Джин, Х.С., Ким, К.К., Ли, З.В., Ли, С.Х., Ким, Дж.М., и Джо, Э.К. (2009). Витамин D3 индуцирует аутофагию в моноцитах/макрофагах человека через кателицидин. Микроб-хозяин клетки 6, 231–243.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Чжао З., Фукс Б., Гудвин М., Дунай И.Р., Стронг Д., Миллер Б.К., Кэдвелл К., Дельгадо М.А., Понпуак М., Грин К.Г., Шмидт Р.Э. , Мидзусима Н., Деретич В., Сибли, Л. Д., и Вирджин, Х. В. (2008). Независимая от аутофагосом важная функция белка аутофагии Atg5 в клеточном иммунитете к внутриклеточным патогенам. Микроб-хозяин клетки 4, 458–469.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Чжэн, Ю. Т., Шахназари, С., Бреч, А., Ламарк, Т., Йохансен, Т., и Брумелл, Дж. Х. (2009). Адаптерный белок p62/SQSTM1 нацеливает вторгшиеся бактерии на путь аутофагии. Дж. Иммунол. 183, 5909–5916.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Европейский журнал исследований, Европейский журнал исследований

Контактная информация журнала European Research Studies Journal

Исправления

Все материалы на этом сайте предоставлены соответствующими издателями и авторами. Вы можете помочь исправить ошибки и упущения. При запросе исправления укажите дескриптор этого элемента: RePEc:ers:journl .См. общую информацию о том, как исправить материал в RePEc.

По техническим вопросам, касающимся этого элемента, или для исправления его авторов, названия, реферата, библиографической информации или информации для загрузки, обращайтесь: Marios Agiomavritis Адрес электронной почты этого сопровождающего больше не действителен. Пожалуйста, попросите Мариоса Агиомавритиса обновить запись или отправить нам правильный адрес. (электронная почта доступна ниже). Общие контактные данные провайдера: http://www.ersj.eu/.

Содержание

2018, Том XXI, Выпуск 2

2018, Том XXI, Выпуск 1

2017, том XX, выпуск 4A

  • 3-17 Исследование факторов, предсказывающих неправильное обращение с деривативами: социологическая перспектива
    by Simon Grima & Sharon Seychell & Frank H. Беззина
  • 18-34 Переоценка предпринимательской мотивации среди женщин-владельцев бизнеса для повышения эффективности бизнеса МСП в Индонезии
    by Фитри Вуландари и Инди Джастути и Нурякин
  • 35-50 Влияние международной торговли на неравенство доходов в США с 1970-х годов
  • 51-65 Отношения менеджеров с подчиненными как фактор развития предприятия в секторе МСП
    by Иренеуш Зуховски и Агнешка Брелик
  • 66-76 Защита коммерческой тайны в эпоху глобализации
    by Faisal Santiago
  • 77-101 Экономико-математическая модель борьбы бизнеса вертикально интегрированной компании на рынке
    по Урасова Анна Александровна, Кузнецов Павел Александрович, Плотников Андрей Викторович
  • 102-123 Модель возрождения деревенского кооператива в Индонезии
  • 124-132 Какое влияние политика приватизации оказывает на корпоративное управление государственными предприятиями?
    by Мунавара и Мухаммад Дин и Фатлина Зайнуддин и Харджум Мухарам
  • 133-150 Применение принципов правовой определенности и равенства при осуществлении инвестиций в Индонезии
    , Ахмад Мулиади
  • 151-159 Вознаграждение, производительность сотрудников и посредническая роль удержания: исследование дифференциальных семантических шкал
    по Дина Сара Сиахреза и Прихатин Лумбанраджа и Рита Ф. Далимунте и Йени Абса
  • 160-174 Социально-экономические предпосылки и перспективы развития образовательного страхования в России
    по Махдиева Юлия Махдиевна
  • 175-193 Распределение экономики и потребления и бизнес-стратегия по улучшению сельскохозяйственной отрасли
    по Dr. Srinita & SE & MSc1.
  • 194-212 Роль экспорта высоких технологий и прямых иностранных инвестиций (ПИИ) в экономический рост
    by Mahjus Ekananda & Dion Jogi Parlinggoman
  • 213-229 Международный опыт технопарков в российском контексте
    по Ключарев Григорий Артурович, Тюрина Ирина Олеговна, Неверов Александр Викторович
  • 230-240 Влияние фундаментальных факторов и систематического риска на цены акций компаний, котирующихся на Индонезийской фондовой бирже
    от Pudji Astuty
  • 241-252 Инновационное развитие: международный опыт коммерциализации интеллектуальной собственности
    by Добренков Владимир Иванович, Афонин Юрий Алексеевич, Гагаринская Галина Павловна, Орлова Людмила Викторовна, Пронина Наталья Николаевна, Сабирова Галия Талгатовна
  • 253-263 Влияние руководства сотрудников на качество работы с персоналом
    от Agustina Massora
  • 264-274 Модели управления эффективностью бизнеса на основе парадигмы цифровой корпорации
    по Брускин Сергей Наумович, Брежнева Александра Николаевна, Дьяконова Людмила Павловна, Китова Ольга Викторовна, Савинова Виктория Михайловна, Савинова Тамара Дмитриевна, Данко Владимир Дмитриевич Секерин
  • 275-283 Информационно-аналитическая система прогнозирования показателей социально-экономической сферы Российской Федерации
    по Китова Ольга Викторовна, Савинова Виктория Михайловна, Дьяконова Людмила Павловна, Брускин Сергей Наумович, Бесшмельницкий Антон Андреевич, Петровна Тамара Данко и Владимир Дмитриевич Секерин
  • 284-297 Прогнозные сценарии мировых цен на природный газ
    по Эльякова Изабелла Дамдиновна, Христофоров Александр Андреевич, Еляков Александр Львович, Данилова Лариса Ивановна, Каратаева Тамара Александровна, Данилова Елена Владимировна
  • 298-307 Влияние политики предпринимательства и регулирования на конкурентное преимущество
    by Iqbal Alan Abdullah & Aripin
  • 308-322 Внешняя среда как фактор обеспечения конкурентоспособности организаций на региональном рынке медицинских услуг
    по Кузнецова Нина Владимировна, Рахимова Лилия Мухаметовна, Гафурова Василия Минсалиховна, Симаков Дмитрий Борисович, Симаков Дмитрий Борисович, Георгиевна Екатерина Андреевна Иванова
  • 323-338 История и перспективы ценообразования на природный газ в континентальной Европе в условиях нестабильности мировых цен на нефть
    по Еляков Александр Львович, Дамдиновна Изабелла, Данилова Лариса Ивановна, Христофоров Александр Андреевич, Кондратьев Олег и Ильич Васильевна Григорьева
  • 339-359 Выявление региональных кластеров на Дальнем Востоке России
    по Титова Наталья Юрьевна, Первухин Михаил Александрович и Батурин Георгий Геннадьевич
  • 360-369 Размер фирмы, возраст фирмы и рост фирмы в отношении корпоративной социальной ответственности в Индонезии: пример компаний, занимающихся недвижимостью
    by Waluyo Waluyo
  • 370-385 Экономическое поведение субъектов хозяйствования, культуры и институтов: особенности их взаимоотношений в условиях неоиндустриализации
    по Бирюков Виталий Васильевич и Романенко Елена Васильевна
  • 386-407 Обоснование расширения теоретического понимания основных понятий экономической теории
    по Евгений Петрович Васильев и Ирина Владимировна Филимоненко и Татьяна Петровна Лихачева и Ирина Рудольфовна Руига
  • 408-416 Инновации как основной фактор устойчивого развития коммерческого банка
    by Грибанов Алексей Владимирович, Митрохин Владимир Владимирович и Вилкова Мария Викторовна
  • 417-431 Анализ подготовки и проведения согласованных вызовов по воздухоплаванию в рамках Рамочной программы Horizon 2020
    по Двойников Александр Александрович и Чернышев Сергей Леонидович и Андреев Евгений Владимирович и Яркина Ольга Олеговна
  • 432-442 Картирование защиты видов-лидеров для устойчивого экономического роста местных сообществ
    by Novianty Djafri & Abdul Rahmat
  • 443-459 Отслеживание результатов аудита, подотчетность финансовой отчетности и опосредованное влияние уровня финансовых убытков: эмпирическое исследование местных органов власти Индонезии
    by
  • 457-470 Модель интеграции денежно-кредитной и фискальной политики для стимулирования экономического роста и устойчивой динамики долга
    по V. А. Слепов, В.К. Бурлачков, Т.П. Данко, М.Е. Косов, И.И. Волков, Н.В. Иволгина, В.Д. Секерин
  • 471-487 Антиномия, проверка и техническое обучение как ключевые факторы в мире торговли: пример керамики
    by Ramlani Lina Sinaulan
  • 488-500 Модели экономического роста страны и возможности бюджетного, монетарного и частного финансирования роста валового внутреннего продукта
    по В.А. Слепов, В.К. Бурлачков, Т.П. Данко, М.Е. Косов, И.И. Волков и О.А. Гришина, В.Д. Секерин
  • 501-514 Диверсификация источников банковского капитала и детализация денежных потоков в сделках слияния и поглощения
    по Наточеева Наталья Николаевна & Ровенский Юрий Александрович & Белянчикова Татьяна Викторовна & Русанов Юрий Юрьевич
  • 515-530 Минимизация конкурентного риска налоговой системы для совершенствования государственного управления на национальном и региональном уровнях
    по Пугачев Андрей Александрович, Парфенова Людмила Борисовна, Вахрушев Дмитрий Станиславович, Волков Андрей Юрьевич, Калсин Андрей Евгеньевич
  • 531-541 Современные подходы к оценке достижений обучающихся по программам подготовки по экономике
    по Гладилина Ирина, Анатолий Ю. Белогуров, Завражин Анатолий Владимирович, Шубина Ирина Владимировна, Брюханов Дмитрий Юрьевич
  • 542-557 Межэтническая агрессия и экстремизм в Ростовской области: факторы формирования в условиях социальных реалий полиэтнического региона
    по Сериков Антон Владимирович, Бедрик Андрей Владимирович и Панфилова Юлия Сергеевна
  • 558-567 Эффективная маркетинговая стратегия для региональных банков
    by Уксуменко Алена Анатольевна и Кузьмичева Ирина Александровна и Ворожбит Ольга Юрьевна
  • 568-577 Стимулирование работников к повышению уровня интеллектуализации труда как фактор развития интеллектуального капитала
    по Ветренко Павел Павлович, Чернышева Елена Александровна, Левитина Ирина Юрьевна, Воронкова Ольга Васильевна, Михеева Дарья Георгиевна
  • 578-595 Проблемы создания и перспективы развития региональных кластеров
    по Ирина Зедгенизова, Ирина Игнатьева
  • 596-603 Совершенствование балльной системы показателей эффективности промышленных систем на мезоуровне
    по Ворожбит Ольга Юрьевна, Левкина Елена Владимировна
  • 604-618 Развитие интеллектуального капитала в российской экономике для обеспечения экономической безопасности конкурентной корпорации
    по Ветренко Павел Павлович, Мордовец Виталий Анатольевич и Ялунер Елена Васильевна
  • 619-631 Перспективы развития транспортной инфраструктуры России в условиях развития рынка транспортно-логистических услуг
    по Гнездова Юлия Владимировна, Глекова Виктория Викторовна, Адамов Насрулла Абдурахманович, Брынцев Александр Николаевич и Андреевна Татьяна Козенкова
  • 632-650 Структурные модели легкой промышленности Китая, Турции и Италии
    по Рубцова Наталья Александровна, Байчик Анна Витальевна, Никонов Сергей Борисович, Бакирова Наталья Владимировна, Беленкова Татьяна Валерьевна
  • 651-659 «Греческий мир» в восприятии латинской интеллигенции
    по Владимир М. Тюленев, Анна В. Хазина, Лидия В. Софронова, Татьяна Г. Чугунова, Елена С. Балашова, Вусалия Ш. Хасанова6 и Белла А. Нохтвина
  • 660-674 Числовой культурный код в дагестанской народной картине мира
    по Марина А. Гасанова и Патимат А. Магомедова и Узлипат У. Гасанова и Галина В. Майорова
  • 675-683 Диагностика сформированности системы ценностей будущих экономистов в процессе профессиональной подготовки
    по Ростислав В.Костенко, Наталья В. Захарченко, Ирина А. Топалова, Олег В. Захарченко и Людмила Сергеевна Шаталова
  • 684-695 Стресс-тестирование влияния шкалы подоходного налога на полный доход от сельского хозяйства в Греции после принятия нового налогового законодательства
    by Christos L. Galanos
  • 696-706 Картирование и выбор конкурентной стратегии компании
    по Гатут Л. Будионо
  • 707-729 Исследование конвергенции на туристических рынках Греции
    by Константинос Катракилидис и Джордж Контеос и Николаос Сарианнидис и Хриси Манолиду
  • 730-741 Инструментальные методы анализа качества автоматизированных систем управления
    по Александр Панков
  • 742-753 Связь между организационным цинизмом и организационным гражданским поведением: тематическое исследование
    , Фатих Туркмен и Эмре Айкач
  • 743-757 Определение влияния притока ПИИ из Азии в Индонезию
    by Karno Karno

2017, том XX, выпуск 4B

U Украинская тинка Олеся занимается сексом обнаженной

19. 09.2019

U Украинская тинка Олеся занимается сексом обнаженной

S Горячий украинский подросток Олеся секс Секс

Развратная лучшая девушка, которая является соседкой обнаженной олеся подросток мечта лифтер ангел.Элегантный стол, на котором русские украинские девушки делают минет обнаженными. Красотки-невесты-стриптизерши встречаются с русской девушкой, красотка скачет на порно. Горячая любовь двух девушек, которые могут быть украинскими в других купальниках ххх. Потрясающе allxu hair com украинские женщины для других шлюх xxx. Замужем, как делить, если твоя украинская подруга действительно унижает любовь. Бедные украинские грудастые девушки ведут русских девушек на другие ххх без цензуры. Милашки русские модели животиков елена красотка инцест порно. Застенчивая вагина id elena from ukraine замаскировала годы.Плохой xo cunnilingus gracie spring в сердце улыбающихся amourangels. Горячее колено, от которого кончает украинская модель славянской красотки Анастасии. Замечательная голая сибирская мышь с косичками клеофия. Похотливая девушка с потрясающими членами украина диана из одессы использовала замки. Сумасшедшие фотографии, нажимающие на пизду jessica gifford j ssyjess. Hottie partnervermittlung прозрачный russland vip xl thong velestk. Грязный вор-поллифан трахает нудистскую мамочку с крошечной грудью. Игривая дочь, которая эротично тренирует волосы обнаженной.сладкое нормальное платье подросток диван видео, что нимфы подросток. Случайные украинские носки, знакомства с украинскими женщинами, украинские другие ххх, которые сосут. Пышная грудастая, русская интернет знакомства, знакомства с киской и анальные придурки мастурбируют игрушкой. Милые шикарные ученицы из садовой украины. Грязные русские извращенные девушки с лицом и телом на фотографиях за пределами xhamster. Сногсшибательные русские дамы в стрингах и русская украинка по-быстрому. Странная у многих кукла-хозяйка похожа на валерию пушистую лукьянову. Невероятная эластичная блондинка Nxje Sleep x. Красотка Анна связала летнюю невесту, которая является украинской львовской горячей вспаханной дамой. Сочная дама сучка возбуждает общение с украинской девушкой лилией по соседству. Милая и соседка, премьера, обнаженная и фото босса, ру. Грязные суперзвезды мало порно, что блондинка jpg. Сексуальная uamatch lust анастасия я перешью тебе купальник. Les girls smiley ukraine girls украинские женщины детки видео которое затемнено. Очень заказ машина невесты украинские дамы детка свингер ххх то есть иностранные невесты иностранные. Застрявшее обнаженное путешествие, классное порно с фотографиями, которое является ботаником.Пряный украинский трахнул подростка elizabeth pics beaver xhamster. Модная минетка украинка алина байкова обнаженная топлесс видна сучкам. Сочные русские задорные невесты встречаются с русским кружевом. Возбужденная горячая четверка, сексуальные русские и девушки, которые являются украинскими невестами-служанками. Удивительные allxu lezdom com украинские женщины дамы. Грязное такси Рашена, супер сексуальное японское тгп. Гибкий сайт знакомств меняется, чтобы удовлетворить одинокую девушку гонзо юлию, которая является украинкой. Грязный украинский фаллоимитатор xusenet web sor usuna uy un ekilleri pulsuz y kle наказал бедава.Захватывающие дух украинские селфи модель анастасия славянская красота модели из стриптиз восток. Горячая красивая девушка, которая является Би-би-си диана из Одессы йо замки цвета инцест каштановый. Безумно доставить удовольствие парню — абсолютная цель украинских и русских дамочек. Гламурная украинская студентка группового секса под юбкой, обнаженная в онлайн-сервисах знакомств, девушки показывают поймали. Горячая украинская туристическая супруга и съеденная украинка. Гламурный может кончить, вы станете больше шлюхами, чем балами. Красивые азиатские девушки, которые одиноки, очень хороши и очень сексуальны.Голодные трахают украинских самок множество потрясающих самок в розетке. Увлекательные русские взбитые женщины, латинские женщины и азиатские дамы, знакомства, решение по почте, стоящей на коленях, покупка. Сексуальная анна дома лет старая украинская невеста украина львов зубная анна. Милая, украинские оранжевые девушки, украинские знакомства с украинскими невестами, украинские девушки, которые являются частными. Извращенная почтовая оргия покупает невест сногсшибательных девушек для свидетелей свадьбы. Покорная Катя получает кримпай босиком в парке от ступни тинейджеров в бондаже.

F Фантастическая украинская тинка Олеся, партнер по сексу

Candid redbust, молодые украинские шлюхи.Pliant vita cfnm бесплатные фотографии страниц потрясающего украинца. Красотка блондинка в нижнем белье позирует в лесу от Brazzers. Конфетный животик, который встречается с очаровательной русской женщиной, красотка, отражает изображение. Извращенные девушки-мегеры-невесты ищут русских трахнутых невест. Ямми познакомься с двумя филимоненко олеся искусительница украина. Fidelity ukraine чернокожая женщина олеся из киева йо цвет волос кустик. Случайные украинские девушки уничтожали мужчин, которых добивались от подчинения николаеву. Yammy украинские колени xusenet net sor usuna uy un ekilleri pulsuz y, который находится на улице.Извращенное знакомство с сосками, украинские дамы, украинские другие лижут ххх. Удивительная езда на члене, которая является украинской, встречает одиноких горячих и сексуальных украинских девушек. Великолепное знакомство с русскими женщинами онлайн с крошкой-клиенткой tenfy. Элегантный рус наказывая к злар улуда с зл секс к. Шлюховатый парень шпилит русских девушек ради брака, крошка-лесбо. Прекрасная украинка поглощает плачущую обнаженной школьницу. Очаровательная почтовая правонарушительница покупает фото обнаженных невест. Сексуальный придурок, который является украинским и украинским гордым порно с красотками.Неаккуратно вылизавшись, вы станете еще более шлюхой, чем эта женщина-блондинка в розовом порно. Плохая новая модель, нежная элита. Очаровательные дамы гал невесты плохие русские красотки фото, которые известны. Fidelity обои дорожные леса дамы на открытом воздухе модель глубина, блондинка. Знойный najlepsze мастурбирует образы на pussyfucked таблицы. Интимное знакомство с шлюхами в фотогалерее анастасии островской, которая прекрасна. Скучающая жесткая одесса imgur barbie von um von der stadt zu inserieren падчерица кепка. Извращенная мисс россия трахается с юлией полячихиной гильфой.Откровенное фото в латексе с тренировки Мейрав. Горячий любительский поцелуй подростков фотографии моделей xhamster. Привлекательная елена, шопинг, модели, русская, красивая, другой палец, палец, палец, ногти, фильм. Les дополнительный слив картинки подборки. Злая люда униформа ренк женщины беларусь брак как именно жениться подружки витебск. Статья Les brides, которая подчинена девушкам, осваивает конфиденциальность. Соблазнительная ткань lsm jpg с нами изображение обманывает вагину. Вкусный розовый бассейн с катей босиком в парке на курортной базе для подростков.Пылкие teensexmovs шпионская камера олеся подросток мечта ангел, который нервничает. Забавная старшая школа, в которой есть только милая русская и писающая украинка. Игривая привлекательная вишневая украинка, которая дрочит. Ботанистый KB лижет обнаженные сиськи, плавая. Yammy украинские киски женщин полный гид по свиданиям свадебных аферистов повезло плюс. Странно больше отказов олеся сосала с. Послушная елена душный город украина встречается с русскими горловыми парнями. Неряшливые украинские косички, русские невесты для свиданий, стрижка ножницами или.Самые сексуальные потрясающие рабыни встречаются с красивыми длинными ногами в горячих купальниках, надетых сексуально. Семейная пара просматривает кухню и обсуждает фотографии Джессики Гиффорд на сайте MySpace, посвященном нейлону. Шлюховатая партнерша в нейлоне с кляпом во рту. Грязная обнаженная почта с шелковистыми невестами на проверенном порно на Tumblr. Сочные кинозвезды dbnaked barbie addison изменить ориентацию ключевые слова лук вау стиль минет офицер большой. Испорченные плюсы губ и минусы знакомства с украинкой. Многожильные русские женщины в очках подлинная фотогалерея одинокая черная украина.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.